北方新冠比南方更毒？感染不同的奥密克戎毒株，症状会有多大差别？
2022/12/16 20:00:00 丁香园
最近，随着全网对新冠疫情关注度的提升，新冠突变株这个话题再次引起了不少讨论：在日本被称为「地狱犬」的 BQ.1.1 到底什么来头？北京流行的 BF.7 和广东流行的 BA.5.2 症状是否有所不同？其他突变株都已落伍，要感染也要得感染 XBB？
今天我们就来聊聊，这些话题中突变株到底都是什么。
「地狱犬」BQ.1.1
虽然名称有所不同，但实际上，BQ.1 也是 Omicron BA.5 的亚系之一，与 BA.5 相比，BQ.1 在刺突蛋白(spike)上多出了 K444T 和 N460K 突变，而亚系 BQ.1.1 则在刺突蛋白上比 BQ.1 更额外多出了 R346T 突变。这些突变进一步加强了 BQ.1 和 BQ.1.1 对中和抗体的免疫逃逸能力。
图源：参考资料 1
2022 年 11 月 18 日，发表于柳叶刀子刊 Infectious Disease 的一篇研究表明，BQ.1.1 对目前所有正在临床使用中、已被暂停或限制使用以及正在临床试验中的中和抗体均存在耐药性。[2]
图源：参考资料 2
面对新的突变株，疫苗所诱导产生的中和血清效果如何呢？12 月 6 日 Nature Medcine 一篇论文评估了 Omicron BA.4/BA.5 二价 mRNA 疫苗加强针对BQ.1.1 时的有效性。结果发现，尽管既往感染能够增强二价加强针所诱导的中和血清的幅度和广度，但这些中和血清对于 BQ.1.1 或 XBB 的有效性则大打折扣。[3]
12 月 7 日，日本病毒学家 Yoshihiro Kawaoka 的研究成果在 NEJM 上线，该研究也评估了多种药物对 BQ.1.1 和 XBB 的效果。结果显示，即便是此前能够应对 Omicron BA.1、BA.2、BA.4/5 的抗体药物，对 BQ.1.1 和 XBB 也失去了中和活性。不过，在体外试验中，3 种小分子抗病毒药 Remdesivir、Molnupiravir 和 Nirmatrelvir(PAXLOVID 有效成分)对 BQ.1.1 和 XBB 依然有效，且有效性与原始株相似。[4]
这些数据显示，BQ.1.1 和 XBB 具有比早期 Omicron 变体(包括 BA.5 和 BA.2)更强的免疫逃避能力，进一步提高了对治疗性单克隆抗体的要求。
FDA 也于 11 月 30 日宣布，由于礼来的新冠中和抗体 bebtelovimab 对目前美国主流突变株的 BQ.1 和 BQ.1.1 已失去了中和作用，该抗体不再被授予紧急使用权。
图源：美国 FDA 官网截图
目前，BQ.1.1 在美国、法国、日本等国家已经成为主流突变株。
据美国 CDC 估测数据，截至本周，BQ.1 和 BQ.1.1 两种突变株的总体占比已经接近 70%，取代了此前占据主要流行地位的 BA.5。不过，从目前美国的数据来看，尽管突变株迅速更替，但引起病例增长的趋势缓于此前 BA.4/5 带来的增长，同时死亡人数维持在较稳定的水平。
图源：ourworldindata
而在将 BQ.1.1 命名为「地狱犬」的日本，12 月，日本卫生部在会议上也表示，正在对该国 BQ.1 流行情况进行密切监测，预计该毒株很有可能取代 BA.5 成为主流突变株。不过，日本卫生部同样表示，虽然 BQ.1 更容易传播，但感染患者出现重症的风险与 BA.5 患者大致相同。
12 月 13 日，中国疾控中心对「地狱犬」传言作出回应。目前，我国已在 9 个省份的 49 例本土病例中检出 BQ.1 及其亚分支，但尚未广泛流行，所致病例数较少，也未观察到感染 BQ.1 后临床严重程度较其它变异株增加。BQ.1 虽然引起了全球范围的关注，但目前未见任何国家报道 BQ.1 及其亚分支的致病力增加，也无住院率和病死率增加的报道。
XBB：最新版病毒，更强逃逸？
虽然同样属于 Omicron 亚系，与 BQ.1 不同，XBB 由 BA.2 分支突变进化而来，是 BA.2.10.1 和 BA.2.75 亚系的重组体。
北大谢晓亮/曹云龙团队近日发表预印本论文显示，XBB 相对于 BQ.1 的优势可能在于刺突蛋白受体结合域(RBD)之外的突变。
与 BQ.1 相比，XBB 在刺突蛋白 N 端结构域(NTD)上也有较多的突变，因此其能够更容易逃逸针对 NTD 的中和抗体。但值得注意的是，BQ.1 同样正以极快的速度在 NTD 区域积累突变，这些突变将会大大增强突变株针对接种疫苗和既往感染所产生的免疫的逃逸能力。[6]
不过，这项研究中还带来了一个好消息：我国目前在研的 SA55+SA58 抗体药物对 BQ.1 和 XBB 依然能够有效中和。
图源：参考资料 6
曹云龙在接受 Nature 采访时表示，如果感染了 BQ.1，可能会对 XBB 有一定的保护作用，但这还需要进一步研究。
12 月 13 日，Cell 在线刊载了何大一团队关于 BQ 系和 XBB 系的研究，同样证实了 XBB 的超强免疫逃逸能力。
研究采用了疫苗接种者和既往感染者的血清，其中包括接种了 BA.5 二价 mRNA 疫苗的个体，结果显示，针对 BQ 系突变株的中和活性分别降低 13 至 81 倍不等，针对 XBB 系突变株的下降则更为明显，为 66 至 155 倍不等。[7]
图源：参考资料 7
另一项来自袁国勇团队的论文采用活病毒中和试验评估了 XBB.1 和 XBB.3 与目前中国大陆的主要流行毒株 BA.5.2 的免疫逃逸情况。其中，XBB.1 与 XBB.3 的不同之处在于具有额外的刺突蛋白突变：Gly252Val。
研究纳入了 30 名接受过 2 至 4 剂 BNT16b2 或 CoronaVac 新冠疫苗的个体血清标本，其中包含了既往感染者和无既往感染情况者，总体结果表明，XBB 毒株对中和抗体的抵抗能力要高于原始毒株和当前流行的 BA.5.2，但 XBB.1 和 XBB.3 之间没有显著差异。[8]
瑞士巴塞尔大学的计算生物学家 Cornelius Roemer 等人观察到，RBD 上少数关键氨基酸突变的数量似乎和增长速度有关，这些关键氨基酸突变越多，增长优势就越强。例如，在 BA.2 基础上，具有 5 个关键 RBD 突变的 BQ.1 和具有 6 个关键 RBD 突变的 BQ.1.1 相比，增长优势就要稍弱一些。而具有 7 个关键 RBD 突变的 XBB，增长优势可能更强。[9]
图源：参考资料 9
尽管目前全球范围 XBB 还没有形成大的趋势，但新加坡在今年 10 月左右已经经历了由 XBB 引发的感染浪潮。
根据新加坡政府 10 月 14 日发布信息，没有证据表明 XBB 比以前的突变株更具有致病性。「事实上，我们过去两周的本地数据显示，与 Omicron BA.5 相比，XBB 的住院风险估计降低了 30%。」
Nature 报道则认为，在 XBB 浪潮期间，新加坡的新冠住院和死亡人数略有上升，但这些影响的严重程度要小于以往的突变株。
10 月 27 日，WHO 对 BQ.1 和 XBB 公开发表声明，截至当前，没有数据支持 XBB 导致的疾病严重程度与 Omicron BA.5 系存在显著差异。印度由 54 个实验室组成的新冠 SARS-CoV-2 基因组学联盟(INSACOG)同样表示，在对新冠突变株的检测中，没有发现 XBB 与疾病严重程度增加之间的相关性。
南 BA.5.2 北 BF.7，症状不同？
BF.7 实际上是 BA.5.2.1.7 的简称，同样来自 Omicron BA.5 系。BF.7 在 BA.5.2 的基础上增加了几个关键突变，如刺突蛋白上的 R346T，这也使它的免疫逃逸能力进一步增强。
根据中疾控公布信息，目前，BA.5.2 在我国 31 个省流行，BF.7 在我国 24 个省流行。北京流行的变异株以 BF.7 为主，广州流行的变异株以 BA.5.2 为主。北京市呼吸疾病研究所所长童朝晖表示，只要这个病毒还是 Omicron 分支的，病毒的毒性、致病力和传染性不会有本质改变。
实际上，今年 5 月 BA.5 系最开始引发关注时，就经历了 R0 风波：有媒体在报道中提到，BA.5 的基本传染数 R0 高达 18.6。而一般我们认为麻疹的 R0 约为 12～18，如果 BA.5 的 R0 真的达到 18.6，那么，它将成为人类迄今为止最具传染性的疾病。
但是，追溯 18.6 这个说法的来源时我们发现，最早使用了这个数字的媒体为英国《卫报》。《卫报》援引一篇南非学者的研究论文，研究认为，BA.4/5 比 BA.2 具有增长优势，类似于 BA.2 比 BA.1 具有增长优势一样。因此，《卫报》报道原文写道：这使得 BA.4/5 的 R0 为 18.6。
但实际上，南非学者研究论文的原文并未给出 BA.4/5 的 R0 具体数值。
图源：卫报截图
此外，《卫报》还引用了一项由厦门大学和德国海德堡大学合作完成的研究，这项研究综合了多个来源的中英文资料，结果发现仅有 15 篇研究采用了可接受的方法评估 Omicron 的传染力，其中 Omicron 的 R0 值在不同研究之间差异又非常大。研究作者认为，诸如非药物干预和免疫接种等影响 R0 的防疫手段在不同地区差异极大，从而使各地区的 R0 值计算变得非常复杂。
《卫报》以这项研究中所得出的平均 R0 值推算出了 18.6 这个数字，但实际上，这项研究的目的并非探究 Omicron 毒株的具体 R0 值，因此 18.6 这个数字并没有可靠的基础。
而在病毒致病力方面，截至目前的学术研究表明，BA.5 系内不同突变株、甚至是 Omicron 不同亚系之间的突变株，在致病性方面都没有本质上的差别。也就是说，「BF.7 的症状要比 BA.5.2 重」、「XBB 的症状要比目前国内流行突变株轻」之类的说法和猜测，目前依然没有科学研究能够证实。
从世界其他国家地区的流行趋势来看，BQ.1 和 XBB 确实具有取代 BA.5 系的传播优势。总体来看，这些引发讨论的 Omicron 亚系突变株，最值得关注的方面依然在免疫逃逸能力——这可能导致抗体药物失效、疫苗效力降低和重复感染。(点击链接查看丁香园往期文章：《二次感染新冠会更严重吗？哪些人更容易重复感染？》)
对于当前多种突变株并行的状况，Nature 报道中将其形容为「一锅突变杂烩汤」，其中的复杂性是「前所未有的」，可能使得预测感染浪潮变得更加困难，甚至导致「双波浪潮」。
但无论是怎样的突变株，新冠疫苗依然是当前最有效的武器之一，接种疫苗依然能够帮助预防重症，为老年人、基础疾病患者和易感人群提供保护。*病毒的变异是随机的，但人可以做出自己的选择。(策划：z_popeye｜监制：gyouza)
致谢：本文经 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌，清华大学医学院博士、美国 Scripps 研究所博士后研究员 周盼盼 专业审核
*本句引自博主@阿司匹林 42195 米，已获授权，来源见参考资料 [12]题图来源：图虫创意
参考资料：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312822005686
[2]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00733-2/fulltext
[3]https://www.nature.com/articles/s41591-022-02162-x
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302
[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-announces-bebtelovimab-not-currently-authorized-any-us-region
[6]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v3
[7]https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2822%2901531-8
[8]https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(22)00335-4/fulltext
[9]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03445-6
[10]https://www.who.int/news/item/27-10-2022-tag-ve-statement-on-omicron-sublineages-bq.1-and-xbb
[11]https://dbtindia.gov.in/insacog/insacog-statement-xbb-recombinant-lineage
[12]https://m.weibo.cn/status/4841103403258730?wm=3333_2001&from=10CC093010&sourcetype=weixin
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