罕见病基因治疗仍处于早期阶段，基因合成之王引领早期研发
2022/8/23 21:16:58 E药经理人
近日，金斯瑞与上海德博蝴蝶宝贝关爱中心合作，针对遗传性大疱性表皮松解症这一罕见疾病，在南京开启关爱“蝴蝶宝贝”公益艺术巡展、认领圆梦蝴蝶宝贝心愿等系列公益活动，用“做一件有意义的事情”来庆祝公司成立20周年。
过去22年来，李明时常与人聊起与遗传性大疱性表皮松解症(EB)相关的事。“如果对方对这一领域有所了解，就已经让我感到很欣慰了。”他说。
EB是一种非常罕见的遗传性皮肤疾病，发病率约为1:17000。临床表现主要为受到轻微外伤或摩擦后出现破损、水疱或大疱改变。患上EB的病人，皮肤薄如蝉翼，从出生伊始就饱受疼痛的折磨。轻微的触碰都可能弄伤皮肤，禁不起剧烈的运动，甚至不能接受一个热情的拥抱，因此被称做“蝴蝶宝贝”。
目前为止，全球并无针对EB的治疗药物上市。医学界对EB的治疗主要以保守疗法为主，专业的皮肤护理和避免皮肤机械损伤是临床上主要的治疗措施。
李明与“蝴蝶宝贝”的结缘，来自2000年读研究生时的第一个课题。此后22年里，他一直为治愈EB而奋斗。22年之后，李明成为复旦大学附属儿科医院皮肤科学科带头人，依旧致力于攻克这一疾病。
“相较十年前，国内对EB领域的关注已经有了明显进步。”上海德博蝴蝶宝贝关爱中心理事长周迎春对E药经理人说。
周迎春的孩子就是EB患者，也是国内第一例进行骨髓移植手术的EB患者。周迎春从最初了解到EB这一疾病已经16年，距离他成立上海德博蝴蝶宝贝关爱中心也已经10年。可以说是国内最了解EB的患者家属。
“十年前，针对EB的治疗完全是空白，全国连一个专业的EB医生都找不到，现在至少有5、6位是非常懂EB的。”周迎春介绍说，“如今患者已经可以做分指手术、食道扩张手术等。由于EB治疗特别重视护理，现在也有了专业的造口师。社会各界对这个疾病的关注度也高了，有基金会会参与进来，帮助我们进行患者援助，也有金斯瑞这样的公司在帮助大家做公益宣传，让更多人了解这个领域、了解患者的艰难。”
做关爱中心这条路很难。周迎春也打过退堂鼓，他累了。“可我不干了，还有谁能接替呢？”每每想到这里，他就又坚持了下来。李明也深有感触，2000年时为了诊断出EB，找到基因突变的位点，他花了足足有半年时间。
现在，他们又一次站在了一个艰难的节点上。五年前，李明发起了一个关于EB的研究者试验，是目前国内在EB领域为数不多的五六个试验之一。目前，试验已经进入上人体的关键点，预计明年初做完毒理。但这个研发过程，困难重重。
基因疗法带来的新希望
“罕见病领域的研发没有痛点，只有难点。”李明说。
第一个难点是医学源头上的难点。目前85%的罕见病都是单基因遗传病，仍有15%的罕见病是找不到致病基因的复杂疾病。所以从基因诊断开始更多地认识疾病是第一步，第二步是基因诊断之后，需要有更多的医生关注，“罕见病不像常见病，需要花费两倍的精神去钻研”。第三步是培训医生，让罕见病的治疗可及。
“第二个难点是递送。”李明说，“如何安全有效地将药物送进人体是当下正在努力的方向。”
据了解，李明开启的这项EB试验，采用了非病毒载体进行递送，这一递送方式目前仍未得到验证。“用非病毒载体这一方式，最主要的原因是它可以批量生产，除去研发费用后成本很低，能比病毒载体降低十倍甚至百倍数量级的成本。”他介绍说。
最近几年，基因疗法已经显示出在治疗EB等罕见病方面的潜力。其中的一大技术攻坚点，就是递送载体问题。业内有一种说法即“掌握了递送技术，掌握了载体就掌握了GCT疗法(基因及细胞疗法)的一半”。
金斯瑞此次关注到EB领域，也是源于在基因合成领域的长期深耕。早在几年前金斯瑞高层就判断，细胞基因治疗将进入发展的黄金期。因此，依托于坚实的基因合成技术，金斯瑞不断拓展产业上下游。子公司蓬勃生物，拥有中国最大的商业化质粒GMP厂房，已支持国内包括mRNA疫苗、CAR-T等在内的GCT药物获得最多临床批件，并已成为国内率先拥有慢病毒载体的CDMO及中国领先的AAV供应商；而来自国内外的客户也正在与其合作推进研发针对某些罕见病的基因疗法。旗下另一家子公司传奇生物已位列全球免疫细胞疗法领域第一方阵，其自主研发的CAR-T核心产品西达基奥仑赛已获美国FDA批准上市，并获得欧盟附条件上市许可。
从2004年开始涉足基因合成，2015年时在招股书中披露其在全球基因合成服务市场份额第一，金斯瑞不仅稳坐了多年的“全球基因合成之王”，还在基因及细胞治疗(GCT)产业链上开了花。
纵观国内企业，金斯瑞可以说是目前掌握递送这一关键部分产品最全的公司之一。在GCT疗法中，质粒和病毒通常占据大部分的生产成本，以CAR-T生产为例，GMP质粒占大部分GMP生产成本，病毒载体的生产占总成本1/3。
而金斯瑞在这两块领域都是行业中的翘楚，一份公开的投资者交流材料显示，2021年金斯瑞推出了用于细胞和基因疗法的非病毒DNA药物编码载体，实现产品类型全覆盖的同时，给生命科学板块的引物业务贡献了强劲的增长。2021年其生命科学板块收入创了历史新高，高基数上保持了26.4%的增幅。在病毒载体方面，金斯瑞子公司蓬勃生物则凭着先一步的布局已经成为了国内第一的质粒供应商。
值得注意的是，基因疗法技术上的突破，也带来了商业化的进展。目前有多个基因治疗产品已获得批准，如渤健开发的诺西那生钠以及诺华(AveXis)开发的用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的Zolgensma，并取得了商业上的初步成功。
商业上的成功，又反过来驱动了研发热潮。根据麦肯锡的数据截至2020年全球有超过10%的在研管线转向CGT领域，在临床前管线中这个比例更大。而根据美国FDA预计，到2025年之前，将每年批准10~20个细胞基因治疗产品。
业内一致认为，基因及细胞疗法(GCT)正处于创新生物技术的关键时期。从2020年以来，GCT疗法一直是风险投资机构的投资焦点。根据InvestGO数据库统计，今年上半年细胞治疗和基因疗法仍是投融资的主流，分别占比29%、19%，而且细胞治疗单笔投资金额同比增长了25%。
GCT赛道成为焦点的同时也催生了GCT领域CDMO的发展，有数据显示GCT行业外包率超过了65%远高于传统生物制剂的35%。而全球细胞基因治疗CDMO企业数量也从2016年的700家增长至2020年的1000多家。
罕见病问题的解决，需要整个生物医药产业链的参与，尤其需要有担当的企业带头。如今，金斯瑞等GCT赛道企业的关注，也让罕见病领域问题的解决更近一步。
罕见病基因疗法研究仍处于早期阶段
EB并不是最为罕见的罕见病。据周迎春的研究，全球7000多种的罕见病，EB类疾病有40多种，但仍未有治愈疗法。国外Krystal生物的基因疗法B-VEC进度最快，今年6月已经向FDA提交了上市申请，此外Abeona 医疗公司的在研产品EB-101、Castle Creek 制药的D-Fi都进入到临床三期，不过两者都采用的病毒载体来递送，其用药剂量和长期安全性尚待验证。而国内目前至少有5个团队在推动，比如爱尔兰Branca Bunús公司王文新教授团队和金斯瑞合作的基于质粒递送的非病毒基因疗法、中科院、协和与复星医药合作的、中吉智药生物、交大医学院本部。据了解，这些项目均已开展数年，有些甚至5年以上。但罕见病的突破性和开创性基因疗法研发难度极大，其更高的用药剂量和长期安全性也是临床研究的重中之重，成熟CDMO公司的介入，或是未来加快推进基因疗法研发上市的关键所在。
罕见病治疗研发缓慢，最核心的还是经费问题。李明坦言：“说白了，靠医生靠科学家的研究经费去推动，几乎是不可能的。”二十多年来，李明拿到的科研费用总共不到一千万元，要是没有相关基金的帮助，很难做得起临床。
“现在各界对罕见病越来越关注，这是好事，但远远不够。”周迎春认为，国内对罕见病的研究还处于一个很早期的阶段，大家对罕见病的理解浮在表层并且有误区。比如谈到罕见病就只是关注到几个高价药，包括政策和研讨会都是围绕着展开的。其实九成以上的罕见病都没有药，有药的仅仅占10%，其中有药的10%还存在因药价不高、人群少而无人生产的情形。
在周迎春看来，罕见病领域的问题要想解决，首要的是观念要纠正过来。要从研究罕见病到研究每一种罕见疾病，从7000多种罕见病的阶段，进入到按照治疗领域分类、往科室区分研究的阶段。
2018年5月中国发布的首份中国罕见病目录(CRDL)确认了121种罕见病，相较欧盟的6000~8000种确有差距。弗若斯特沙利文预计，这121种罕见病将惠及超过300万患者，若采用欧美对罕见病的定义，估计中国患有一种或多种罕见病的患者总数可能超过1亿人。2021年，国家卫健委宣布启动了第二版CRDL的编撰工作，有望纳入更多罕见病。
2015年来国内出台的系列支持罕见病药物的政策推动了整个产业的发展，很多药企纷纷将管线拓展至罕见病，也有一些重点关注罕见病药物研发的公司出现。有机构预计，中国罕见病市场体量将从2020年的13亿美元增长至2030年的259亿美元，期间复合年增长率将达到34.5%。
政策的关注、技术的发展、市场的扩大、资本的加入，都在为罕见病患者带来新的希望，但社会层面似乎仍需要一些契机再为罕见病治疗的研究与投入添一把火。8月15日，金斯瑞在南京开启了“爱无界·科技向善”20周年公益周活动，拍摄并发布了这一罕见病群体真实生活的《看见·蝴蝶宝贝》公益纪录片、呼吁自己的员工及社会爱心人士认领通过公益组织收集的“蝴蝶宝贝心愿清单”、举办《关爱蝴蝶宝贝——聚焦温柔》公益艺术巡展并开展义卖捐助活动。策划本次活动的金斯瑞企业传播副总裁陈曦表示，在公司成立20周年之际，举办本次公益周活动，就是希望凭借金斯瑞立足在业界的影响力，让“罕见”被看见，让科技传递温暖，希望通过这一系列的活动和广泛的媒体报道，引发社会关注，从而让社会、产业界、学术界关注到罕见病人群和罕见病药物的研发创新，从GCT这个技术赛道寻找到更多可行的解决方案。
金斯瑞集团轮值CEO柳振宇也着重介绍说，目前，金斯瑞正在利用自身的技术、平台优势，助力国内外合作伙伴开展相关基因药物的研发，以帮助包括蝴蝶宝贝在内的罕见病群体早日实现治愈的梦想。基因治疗技术作为近些年在生物医学领域中高速发展的领域，已经是EB患者们当下最接近曙光的出路，但生物科技的研发长路漫漫，因此金斯瑞也希望社会各界能对生物技术的力量有更多的了解与关注。进而吸引更多的人才加入到生物科技这个行业中来，更有效地提升我们的基础科研的能力，最终加速生物药物开发的进程，造福患者，回馈社会。李明也期待，以与金斯瑞在EB领域的这次合作为起点，吸引更多的技术和资本，打开新局面，引入越来越多的资源加入，最终攻克EB这个罕见疾病。
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