恒瑞、中生、石药，创新转型“三剑客”的双抗江湖
2022/9/2 22:22:12 E药经理人
进入2022年以来，全球已经有五款双抗药物获批。在海外MNC“列强环伺”、国内Biotech“拔得头筹”、多品种获批临床的竞争格局之下，已经杀入“双抗江湖”的国内创新转型“三剑客”目前战果如何？未来又将如何突围？
8月25日，强生旗下杨森宣布，欧盟委员会(EC)批准其靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的双特异性抗体Tecvayli(teclistamab)有条件上市，作为单药疗法，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。这是全球首个靶向BCMA/CD3的双抗药物，也是进入2022年以来，全球获批的第五款双抗药物。要知道，从1960年双抗概念首次提出，到2021年年底这六十多年的时间里，全球只有四款双抗药物获批。仅今年就又上市五款，双抗药物或由此开始正式进入上市的“爆发期”。今年，国产双抗也迎来了自己的商业化元年。6月29日，赶在今年医保谈判资格时限的最后一天，国内首款双抗药物“卡度尼利单抗注射液”获批上市。数天后，康方生物宣布完成配售，净筹资约5.8亿港元，其中40%款项将用于卡度尼利的营销及商业化。同样在6月下旬，作为创新转型“三剑客”之一的中国生物制药“官宣”收购聚焦双抗研发领域的海外药企F-star，高调进军双抗领域。据CDE官网信息统计，仅今年以来，国内已有35个双抗项目获批临床。在海外MNC“列强环伺”、国内Biotech“拔得头筹”、多品种获批临床的竞争格局之下，已经杀入“双抗江湖”的国内创新转型“三剑客”目前战果如何？未来又将如何突围？
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中国生物制药：抓准时机
2022年6月23日，中国生物制药发布公告称，其全资附属公司与海外F-starTherapeutics公司订立合并协议及计划，收购F-star公司所有发行在外的普通股，总代价为现金约1.61亿美元，或每股7.12美元。超10亿人民币收购的一个海外公司，F-star凭什么能吸引中生押注？从F-star公布的年报来看，2021年F-star的研发费用约2900万美元，截至2022年第一季度，账面余额不足7千万美元。而且在没有商业化产品的情况下，4个临床试验阶段的研发项目，对其资金储备提出了强力的挑战。从表面上看，这是一家正在面临生存问题的生物药企，而实际上，F-star是全球双抗领域的“当红炸子鸡”。F-star此前曾与勃林格殷格翰、BMS、默克、阿斯利康等、强生多家全球TOP级企业达成过在双抗领域的合作，其中，在2017年与默克的合作金额更是高达10亿欧元级别。此时收购F-star的动作，无异于展现了中生在创新转型方面的决心。中生也一直在不断谋求如何快速的消化掉仿制药集采带来的影响，同时加速创新转型。收购F-star无疑是中生创新转型、迈入国际化研发队列的重要一步。在收购公告中，中国生物制药强调，F-star率先使用具有内部发现能力的四价(2+2)双特异性抗体来创造癌症治疗的范式转变。对于收购F-Star的意义，中国生物制药在公告中提到，收购将增强中国生物制药增强肿瘤免疫业务及生物制剂平台，使其获得了三款处于临床阶段的双特异性抗体，增强了全球肿瘤免疫管线，补充了核心检查点抑制剂及其它产品的管线组合，并进一步加强公司在全球临床研究和注册监管的能力，从而加快其在全球肿瘤管线的开发。其次，收购将使中国生物制药获得强大的团队支持新一代科技平台建设，收购将使得其获得F-star专有的新一代双特异性抗体平台，并获得其饶富经验的科学团队。
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恒瑞：好饭不怕晚
恒瑞并不是最早布局双抗领域的本土药企，在此前很长一段时间内，恒瑞抗体管线几乎只有单抗。2018年，恒瑞年申请了PD-L1/TGFβ的一款双抗专利，从此迈上了向着双抗赛道快速前进的步伐。2019年12月到2020年3月，三个月时间，恒瑞医药陆续申请了2:1TCB双抗、PD-L1/CD47双抗和VEGF/Ang2双抗的专利。虽然起的不早，但恒瑞并没有赶个晚集。目前恒瑞在双抗领域的布局已经来到了集中研发阶段。在双抗构建上，恒瑞没有选择需要强底层技术的scFv融合或者纳米抗体融合。而是选择了抗体融合蛋白，其中PD-L1/CD47双抗为抗体融合SIRPγ，PD-L1/TGFβ双抗则为抗体融合TGFβRII。对于双抗药物的研发，平台建设往往是至关重要的。从恒瑞半年报来看，目前恒瑞已经建立起两款双抗平台，均为自主研发。其中，HOT-Ig双抗平台已完成两轮优化，可提供成熟技术供双抗开发；已有数个PCC分子正在进行开发，有望短期内完成IND申报。另一款双抗平台为T细胞疗法平台，在已经建成的CD3/TAA双抗平台的基础上，积极开展CD28/TAA双抗和CD3/CD28/TAA三抗研究，实现疗效增强，有效控制副作用，同时展开现有CD3抗体的优化和新分子的开发。其双抗药物SHR-1701作用靶点为PD-L1&TGF-β，已经开展针对晚期结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌等多种实体瘤的Ⅲ期临床研究。并在澳洲进行了实体瘤的Ⅰ期研究。从恒瑞公布的信息来看，SHR-1701是公司自主研发的靶向PD-L1和TGF-β双靶点的双特异性抗体。TGF-β除了可以促进肿瘤细胞的迁移、浸润，进而促进癌症的进展和转移之外，还能进一步上调抗原递呈细胞(APC)上的PD-L1，而APC细胞可以释放可溶性的PD-L1到肿瘤微环境中，通过PD-L1与其受体的相互作用直接抑制细胞毒性T淋巴细胞。因此，在抑制PD-1/PD-L1通路的基础上，靶向中和肿瘤微环境中的TGF-β可以进一步使T细胞恢复活性，增强免疫应答。
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石药：正在乘风“”出海
据财报显示，2021年度，石药集团的抗肿瘤领域产品销售额首次反超了神经系统领域，大涨22.5%，达到77.11亿元。对于正在大举进军抗肿瘤领域的石药集团来说，双抗自然是其不会放过的一个“风口”。据2021年财报显示，石药在研管线中已经云集了6款双抗产品。其中，处在临床前期阶段的双抗药物有5款，分别为：M802、M701注射液、Y150注射液、Y101D注射液、JMT601注射液。处在关键临床阶段的有一款，为KN026。KN026是2021年8月石药和康宁杰瑞达成合作获得的产品，石药在这项合作中以最高10亿元获得了KN026单药及联合用药在中国内地的独家开发及商业化许可权。据悉，KN026已于2018年分别获得中国国家药品监督管理局(NMPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，目前正在中国开展多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，同时在美国推进Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。值得一提的是，石药集团的子公司NovaRock已经在双抗上实现了对外授权合作。2021年8月，石药宣布NovaRock与Flame Biosciences公司达成合作，NovaRock将利用其NovaTE双特异性抗体技术平台与FlameBiosciences合作发现及临床前开发两款新型双特异性抗体，并授予Flame Biosciences在大中华以外地区开发、制造及商业化该两款新型双特异性抗体的独家权利。除了“三剑客”的布局之外，国内已有数十家药企的双抗产品获批临床。双抗正在成为药企竞相追逐的赛道，已是不争的事实。在技术和靶点组合百花齐放的局面之下，未来或将迎来越来越多的临床突破。但双抗药物研发并非一路坦途，未来，双抗药物能否真正实现靶点“1+1>2”的效果，还需进一步观察与探索。除了双抗之外，未来本土创新还会在哪些赛道有希望突破？又有哪些领域能够实现在全球范围内的领先？在9月16~18日举办的2022中国医药企业家科学家投资家大会上，我们还将聚焦医药新周期下生物医药的技术研发展开研讨。本次会议邀请政府领导、院士、TOP机构专家以及头部药企负责人探讨医药新周期的脉搏与策略、前沿技术与协同创新、全球合作和产业整合；重磅推出核酸药物、细胞与基因、BT+IT等热门赛道技术论坛，创新路演大会，年度十大研报；同时依据药企一、二级资本市场表现推出的系列评选即将揭晓。精彩尽在2022中国医药企业家科学家投资家大会。相关链接：集采、寒冬、裁员、相信……20个行业关键词，你PICK哪一个？
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