两项乳腺癌重磅研究闪耀ESMO，“组合创新”助力恒瑞开创新纪元
2022/9/14 21:10:36 E药经理人

     9-13日，恒瑞医药携7款抗肿瘤创新药共29项研究登上ESMO大会，又一次站在国际学术舞台展示了中国医药自主创新的实力。当下的药物，往往反映了一家企业十年以前的布局，而恒瑞管理层的长远布局显然再次得到印证。

    

     在这次盛会上，恒瑞两项乳腺癌晚期一线III期临床研究——“达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑治疗HR+/HER-2晚期乳腺癌的DAWNA-2研究(LBA16)”和“吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2+转移性乳腺癌的PHILA研究(LBA19)”双双拿到口头报告，更让人对恒瑞的乳腺癌布局刮目相看。其中，PHILA研究结果显示，THPy(吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛)治疗HER-2阳性晚期一线乳腺癌无疾病进展生存达到24.3个月，较现有标准方案THP(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛)18.5个月延长了近半年时间，并且对于乳腺癌早期曲妥珠单抗经治的患者体现出了更好的治疗获益。这一研究结果也是首次在HER-2阳性乳腺癌一线治疗中达到2年以上。DAWNA-2研究结果也显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的无进展生存期达到了30.6个月，较传统的单药内分泌治疗(来曲唑或阿那曲唑)18.2个月显著延长了12.4个月，患者疾病进展或死亡风险下降了49%，并且对于中国发病人群更多的绝经前或围绝经期患者，也体现出明确的生存获益。这一研究结果也是获得了同类研究中最长的无进展生存时间，首次突破了30个月。而在ESMO召开之际，E药经理人也独家对话恒瑞医药副总经理、全球研发总裁张连山，听其畅谈了恒瑞对于上述两项研究的设计初衷，以及恒瑞在乳腺癌治疗领域的整体布局和规划。

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     两个重磅，两个十年

     谈到恒瑞此次在PHILA和DAWNA-2研究上所取得的突破，张连山称这是“强强联合”的结果，“与中国顶级研究者一起研发能够满足中国患者临床需求的药品，对于恒瑞来说十分自豪。”事实上，PHILA研究和DAWNA-2研究的主要研究者，都是中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，并由他牵起了全国40余家单位的专家学者共同完成了这两项研究。与此同时，他也是吡咯替尼I期、II期以及III期PHOEBE研究的Leading PI，为吡咯替尼的上市做出了重大的贡献。今年8月，PHILA研究在开展方案预设的期中分析时，由独立数据监查委员会(IDMC)判定主要研究终点——无进展生存期(PFS)达到方案预设的优效标准。而恒瑞也计划将于近期向国家药品监督管理局药品审评中心递交上市前的沟通交流申请。张连山回忆，恒瑞最初决定做吡咯替尼，就是希望解决中国患者的可及性问题。多年前，曲妥珠单抗的问世，改变了HER-2阳性乳腺癌患者的命运，5年生存率得到大幅提高。为了中国乳腺癌患者也能用上这一革命性的药物，2008年开始，HER-2 TKI创新药开发项目在恒瑞正式立项启动。其时，吡咯替尼的创新性让它从分子的产生伊始就备受行业关注，而恒瑞在II期研究中，大胆将其与当时尚未纳入医保的拉帕替尼做头对头的比较，更成为公司破釜沉舟谋求转型的一个缩影。2018年，吡咯替尼获得CDE有条件批准上市，也成为CDE第一个有条件批准的药物。十年一剑，这次获批距离最初的立项刚好过去10年。“我认为吡咯替尼是所有EGFR-HER-2 TKI里最具差异化的一个产品，也是一个best-in-class的药物，其创新之处在于‘小分子、不可逆’。可一旦疾病进入晚期，单一方案也无法完全满足临床的治疗需求，吡咯替尼联合大分子就成为了临床必须解决的现实问题，所以2019年我们开始布局PHILA研究，也就是在双靶的基础上，加一个TKI上去，看看效果会不会更好。”谈起当时设计PHILA研究的初心时，张连山表示。而此次的阳性结果，已然验证了恒瑞的这一设想。除了PHILA研究，DAWNA-2研究同样是公司在乳腺癌领域的一项重磅研究。该研究也于近期完成主要研究终点——PFS的期中分析，IDMC判定主要终点的期中分析结果达到方案预设的优效标准。达尔西利同样也是恒瑞花费十年心力研发出的产品。回想其在2013年的立项，张连山感慨，恒瑞的初心就是希望为中国HR阳性晚期乳腺癌的靶向治疗提供一个全新的选择。“CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER-2晚期乳腺癌的治疗格局，而中国乳腺癌患者的发病时间往往要比西方患者提前大约十年，这也意味着中国患者人群对于该药的获益需求，要比西方患者更为迫切。”张连山说。不过现实却是，与欧美国家相比，CDK4/6抑制剂在我国的使用情况仍然相对滞后。所以，恒瑞在对其进行临床布局时，不仅要考虑到可及性的问题，更希望能贴近中国的临床需求和实践。和国外企业的CDK4/6抑制剂相比，最大的亮点是是布局了绝经前和绝经后的人群，进一步夯实中国人群的CDK4/6i抑制剂疗效的循证。2019年开始，恒瑞针对达尔西利设计和同时开展了两项大型的三期临床，在其中的DAWNA-1研究中，还根据中国患者的特点选择了选择了44%绝经前人群和27%化疗人群，真实地体现了国人的数据，并最终获得了阳性结果。“而这次DAWNA-2研究也获得了阳性结果，我们终于可以自豪地说，达尔西利已成为全球第四个、国内首个在HR阳性晚期一线和二线都有充分循证证据的、III期临床研究取得阳性结果的化合物。”张连山表示。

     02

     乳腺癌布局凸显“组合创新”优势

     目前为止，乳腺癌领域已成为恒瑞新药布局最全面的疾病领域之一。作为当今全球女性第一大患病癌种，乳腺癌在中国也同样高居女性高发癌症首位。仅2020年，中国就有近42万例的乳腺癌新发病例，占据了女性新发癌症病例数的五分之一，死亡病例也达到了约11.7万例。为了解决这一巨大的临床需求，恒瑞几乎布局了乳腺癌领域所有细分疾病类型的新药研发管线，包括HER-2阳性、HR阳性、TNBC等分子亚型，晚期二线、晚期一线、新辅助/辅助各疾病阶段。谈起这样的布局，张连山介绍称，中国的创新药起步较晚，为了弥补这种“时间差”，恒瑞一直致力于将成熟靶点做出差异化。而组合创新也是创新的路径之一，可以打造一系列产品来更有效地服务于患者人群。那么针对成熟靶点，该怎样形成一个组合？在乳腺癌领域，恒瑞针对棘手的三阴性乳腺癌(TNBC)分型，开发了靶向BRCA突变新药氟唑帕利，针对HER-2(HR+/-)开发了吡咯替尼，而达尔西利则补齐了HR+/HER-2。这也延续了恒瑞一贯的做一个疾病领域，就要做到“极致”的风格。其中，达尔西利从立项开始就在充分考虑中国患者的需求。而为了确保临床试验具有足够的统计学意义，恒瑞在达尔西利开展的一项高危人群辅助的临床研究中，共纳入了4350例患者，这也是迄今为止中国样本量最大的肿瘤临床研究。它同时意味着，在晚期乳腺癌布局之外，恒瑞也在大胆开启早期领域的开拓。“没有一家中国企业做过这么大的临床试验，恒瑞也是在尝试，目的就是为这个群体庞大的患者做出一系列产品，实现精准的治疗，能够让他们在生存上获益。”张连山说。而在企业的布局之外，恒瑞也积极地与中国顶级的PI们从学术角度进行层次更高的研究。张连山坦陈，“这样做是因为，除了临床上的疗效，患者生存的质量是恒瑞更高的追求。”

     03

     SHR- A1811，本土与国际“研发并进”样本

     随着吡咯替尼和达尔西利陆续取得突破，恒瑞在乳腺癌领域的下一个重磅产品也备受期待。虽然自1998年首个抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗问世以来，乳腺癌领域已有多个以HER-2为靶点的药物获批上市，但随着时间的推移，多数患者最终会发生耐药而出现疾病进展，生存率显著下降。因此，探索新型的靶向联合治疗，提高抗HER-2靶向药物在伴有HER-2表达肿瘤中的疗效，进一步改善耐药、提升疗效，成为恒瑞研发的一个重点。在这样的考量下，恒瑞自主研发了以HER-2为靶点的ADC产品SHR-A1811，其可通过与HER-2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。张连山指出，SHR-A1811研发的初衷，是希望做一个与DS-8201a效果相当，但安全性上更可控的化合物，解决后者可能在临床上一些让患者无法耐受的缺陷。目前SHR-A1811已进入三期临床，成为恒瑞在ADC领域进展最快的产品。恒瑞针对SHR-A1811也开展了多项临床研究，涵盖HER-2阳性不可切除或转移性乳腺癌、HER-2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期结直肠癌和晚期非小细胞肺癌等。

     张连山透露，SHR-A1811在多个瘤种的临床数据表现都比较符合预期，在与DS-8201a相比非劣效的基础之上，也很少发现间质性肺炎等副作用。后续这一结果还需要更多的数据去进一步证实，最快可能在明年年初会有一个完整的数据公布。

     “ADC给了更多机会跟其他不同的药物做一些组合。比如想把PD-1更成功地应用到乳腺癌领域，跟ADC组合就是一个选择。而近期DS-8201a公布的数据也说明，新一代的HER-2ADC可能要重新定义乳腺癌的分型，45%-55%的HER-2低表达乳腺癌领域可能才是它真正的市场。而SHR-A1811在这个领域的应用，也是更值得期待的。”张连山表示。不过SHR-A1811虽被寄予厚望，却并不是恒瑞在ADC领域唯一的产品，相反，恒瑞目前在该领域拥有广泛的研发布局。从申报数量上来看，恒瑞拥有多款ADC新药管线，目前有6款ADC产品处于临床阶段。张连山透露，2011年，恒瑞转型做生物医药的第一个项目就是ADC。那一年，恒瑞开发了其第一款ADC药物SHR-A1201，并在2013年推进至临床。而最近两年，公司更是在ADC领域频频发力，重点布局。目前已开发出多个ADC系列管线，靶点涵盖HER-2、TROP-2、Claudin18.2、CD79b、HER3等。“一个安全有效的ADC做起来并不容易，但却可以给患者带来更多的生存获益，这样的投入和布局还是很值得。未来我们还将不断的努力，针对耐药新靶点、新的抗体和各种不一样的分子形式，同时针对乳腺癌维持治疗提供新的治疗方案，上限无止境。”张连山表示。

     参考资料：

     1. GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

     2. Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. ?LBA16.

     3.Xu, B., et al., Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med, 2021. 27(11): p. 1904-1909.

     4. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022.

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