中国第二款双抗在哪？是谁？
2023/4/21 21:41:08 E药经理人
将2022年描述为全球双抗爆发之年一点都不为过。过去一年间，全球范围内共上市5款双抗药物，数量甚至超过了2009年至2021年的12年间，上市双抗产品的总和。同时，2022年也是国产双抗商业化元年。首个国产双抗卡度尼利单抗于6月上市，半年就狂卖5亿元。以上种种都让产业再次看到了双抗领域巨大的市场前景。相较于单抗，双抗不仅具有特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性的特点，还具有有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性等优势，理论上能够达到1+1>2的治疗效果。面对单抗的内卷红海，双特异性抗体甚至是多特异性抗体正在成为全球抗体药物研发的新热门，大量生物技术公司切入这一领域，伴随越来越多双抗、多抗项目进入临床，突破研发中的技术难点成为关键。以双抗为例，由于双抗的靶点选择、组合方式以及适应证较多，比单抗研发的技术要求更高。同时需要突破成药性差、毒副作用大等技术瓶颈，所以双抗药物CMC开发面临诸多挑战。面对研发热潮，药品监管部门也相应出台了指导文件。2021年5月，FDA发布了双抗研发指南，主要对双抗的独特性，包括CMC、非临床和临床研究方面的评估以及监管提供了相关的指导建议。2022年7月，CDE也发布了《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，为双抗类抗肿瘤药物的临床研发中的抗体设计、人体临床试验的风险控制、最佳给药策略、免疫原性以及生物标志物的开发等问题提出建议，以指导企业更加科学地进行双特异性抗体临床研发。与单抗相比，在技术层面，双抗开发具有更高的要求。虽然双抗概念在1960年被首次提出，但由于其技术复杂，涉及基因工程、杂交瘤技术、生物大分子重组等跨学科多重技术领域，发展一直相对缓慢。虽然近年来生物技术快速发展，但技术难点依然存在。如，在众多结构中，需要筛选出合适的基础结构，并且满足亲和力、药带动力学的各种指标；在可行性上的挑战在于，需要解决复杂结构的溶解度、稳定性、和杂质的问题。双抗结构上相比天然的单抗有改动，改动少、结构更接近的双抗，天然具备合适的的稳定性和溶解度。改动大、结构有差别的，稳定性需要别的设计去提升。此外，结构设计需要尽量降低副产物比例。整体而言，在技术层面，双抗的技术难点在于结构设计和链的匹配，这并非两个单抗联合在一起就能解决的问题，随着国家药监局对于临床需求为导向的指导，过去意图通过简单的联合就研发双抗的时代不复存在；其次，在工艺层面，双抗的纯化中，副产物取决于双抗的结构设计，比单抗复杂的多。西南证券统计，全球有10款已获批或是上市申请获受理的双抗药物，其中6款药物带有CD3靶点，5款药物为血液肿瘤适应证。双抗市场规模无论是在国内还是国外都呈现飞速发展的趋势，2015年全球双抗市场规模仅约1亿美元，至2019年该市场规模高速增至17亿美元，随着双抗药物获批上市进程持续加快，全球双抗市场规模将快速上升，预计2030年全球双抗市场规模将达807亿美元，2022～2030年平均复合增长率达39.6%。巨大的市场前景，也吸引了众多药企纷纷布局。据西南证券报告，目前全球共有超过700款双抗在研药物，其中近300款进入临床阶段，2款新药处于NDA阶段。虽然目前国内仅有罗氏、百济神州/安进、康方三家企业的双抗获批上市，但市场预测，国内这一赛道的规模正在高速扩张，且增速超全球水平。2030年市场规模预计将达108亿美元，2022～2030年复合增长率高达81.7%。CDE官网信息统计，仅2022年以来，国内已有35个双抗项目获批临床。布局双抗研发的公司多达30余家，在研药物达300余款，进入临床阶段的也有近100款。进展较快的如康方生物的另一款双抗药物AK112、康宁杰瑞的KN046、KN026，恒瑞医药的SHR-1701，百济神州的ZW25，都处在临床III期阶段。从研发进展来说，国产双抗的临床研究进度一直与全球领先企业持平，另一方面，国产双抗正不断被国际巨头青睐。2021年，信达与罗氏达成双抗和细胞治疗产品的合作，总额近20亿美元；2022年，和铂医药将CLDN18.2/CD3双抗授权给阿斯利康，总额3.5亿美元；2022年底，康方与summit达成合作，授权给后者PD-1/VEGF双抗依沃西的独家许可，合作总额最高达50亿美元，刷新双抗领域单药license-out金额记录。面对全球都在齐头并进的双抗乃至多抗领域，处在第一梯队的中国创新研发公司该如何突出重围？双抗与多抗药物会取代单抗在抗体药物领域中的地位吗？临床开发上又普遍面对哪些待解难题？在CDE发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》后，双抗与多抗药物该如何实现临床价值的最大化？4月27日，由中国医药企业管理协会指导，E药经理人与赛默飞世尔中国主办，创百汇承办的“2023中国医药创新100峰会”将在上海隆重召开。峰会将会围绕双抗药物的差异化设计、抗体药物研发企业的差异化布局、双抗与多抗药物的未来前景等话题展开主题讨论。此外，本次会议还将有40余位在国内外医药创新领域富有洞见和影响力的意见领袖以及企业家、科学家、投资家齐聚一堂，共话中国创新药的国际化战略布局与发展道路。
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