计算生物学的魅力——炎癌转化过程中关键基因模块、免疫细胞组分与分泌因子的研究
2019/6/4 23:03:57 火行

    

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     ——火行研究员

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     2019年2月，中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所韩敬东研究组在Cell Reports上发表了一篇运用“SwitchDetector”计算方法，基于转录组学数据研究了炎症-癌症转变过程中的关键早期事件，指出促成该事件的贡献者主要有血管生成相关基因、浸润免疫细胞类型的组成成分和细胞因子。

    

     图1A给出了整个研究的流程图，建模所使用的训练数据为GEO数据库中GSE6764肝癌表达数据，该套数据具有较细致的炎症-癌症转变过程(8个阶段)，验证数据为GSE4183肠癌数据与GSE19529食管癌数据。

    

     图1B通过聚类图展示了炎症-癌症转变过程中基因表达的变化。该研究基于RankProd(Hong et al., 2006，Bioinformatics)方法筛选出1417个差异表达基因(DEGs)，并采用auto-optimizing BIC-SKmeans algorithm(Zhang et al., 2013，Cell Reports)方法将DEGs聚为六大类，对每一类DEGs进行功能和通路富集性分析，发现Cluster3&4中的基因是炎症-癌症转化过程中的关键基因，命名为“I2C”基因，其中Cluster3基因主要与免疫相关，Cluster4&5基因主要与细胞粘附、细胞周期等相关。

    

     图1C计算了每一个样本与对照样本均值之间的PCC值(Pearson Correlation Coefficient)，证明了炎症-癌症之间存在着关键节点，综合图1该研究得到的结论为：The transition between inflammation and cancermodules (clusters 3 and 4) might be a transition stage for I2C, and earlymarkers predicting cancer occurrence might be identified before or at thispoint.

    

     图2A-C中，该研究进一步对筛选到的DEGs构建了PPI网络，文章中定义为NP Network(Expression-based positive-negative-correlatedprotein-protein interaction network)，Liver NP Network中共包含了514个基因，其筛选标准为：Positive edge 1086，PCC>0.22(P<0.05)；Negative edge 256；PCC<-0.22(P<0.05)。图2C中可见，功能富集结果富集到了多个与血管生成相关的功能术语，包含Cluster3&4中的46个基因，作者将其定义为“I2C interface”基因。

    

     该研究从4个角度证明I2C Interface基因与血管生成相关：

     1)Gene Ontology(GO)富集分析

     2)文献：Co-Citation(CI)，采用CoCiter计算不同基因集合(DEGs，NP，I2C Interface)与“angiogenesis”和“blood vessel”术语之间的CI值；

     3)Fold Enrichment：8类基因集合与DEGs，NP，I2C Interface等基因的Fold Enrichment，证明肿瘤相关基因中I2C interface基因的富集更显著；

     4)生存分析：TCGA数据库RNA-Seq数据与随访数据，并计算Interface gene与“cancer”，“survival”术语之间的CI值。

     最终，该研究得出的结论为：Angiogenesis Gene Expressionas a Hallmark and Key Regulator of I2C Transition

    

     图3A-B采用CIBERSORT工具，分析了22种免疫细胞在NIC中的比例变化，发现9种免疫细胞在I2C中比例发生了变化。

    

     图3C-D研究了免疫细胞分泌的因子与炎癌转化间的关系，重点分析了21个SFCRs(secreted factors and cytokine receptor genes)，构建一个I2C模型(multiple linear regression model，MLR)，可用于预测炎癌转化事件的发生。该模型背后所对应的生物学解释为：关键免疫细胞组分比例->SFCRs基因表达->血管生成基因表达->炎癌转化。

    

     随后，该研究提出了预警与预后之间具有密切联系，并选择关键节点基因与患者的预后进行了生存分析。

     预警与预后：We hypothesized that cancer microenvironmentmarkers that act in an early pre-cancer stage might be not only useful forcancer prevention but could be also associated with cancer severity andprognosis if the same microenvironment plays a role in cancer initiation,progression, and recurrence or relapse.

    

     在图4中，该研究分析了特征基因集合预测免疫治疗PD-1的响应，具体包括：

     1)数据集：RNA-Seq dataset (GSE78220) (Hugo et al., 2017),which in total has 28 melanoma samples with 15 responders and 13 non-respondersto PD-1 blockade immune therapy.

     2)用于预测的基因集合有：

     SFCRs(不同组合)+FLT1+COL4A3

     eight-factorcombination (FLT1, LOXL2, GPC3, GHR, PON3, EPOR, COL4A3, and ALPL) could reachthe same accuracy

     3)随机模拟10000次临床实验进行验证

     4)SFCRs Pattern(绿色)炎症中对免疫治疗响应敏感度高

     综上所述，该文章的特点可总结为：

     1)Angiogenesis is common during theinflammation-to-cancer (I2C) transition.

     2)Data suggest link between immune cells, cytokines,and angiogenesis for I2C in the liver.

     3)I2C cytokines and angiogenesis predict cancersurvival and immune therapy response.

     4)SwitchDetector package and I2C database are freelyavailable

     (www.inflammation2cancer.org).

     作者简介

     沐倾，女，从事生物信息学方向，现就职于东方肝胆外科医院。

     火行科研Club创始成员。

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