癌痛与药物治疗
2017/2/9 7:32:40 无痛联萌
一、癌痛中的一些定义
(一)伤害性痛
伤害性痛：由于肿瘤生长，造成体内组织受损，损伤组织或局部炎性反应所释放的化学介质刺激或使周围伤害性受体致敏，通过初级传入神经到达中枢神经，产生痛感受。伤害性痛可进一步分为躯体和内脏痛。躯体痛与肿瘤侵犯躯体结构，如骨质、肌肉等有关，内脏痛则与肿瘤侵犯或压迫由自主神经支配的空腔或实质性脏器有关，可表现为刺痛、跳痛或胀痛等不同感受。起源于内脏的疼痛可因被膜或肠系膜受累而表现得非常尖锐。伤害性痛对阿片类药物治疗的反应性较好。
(二)神经病理性疼痛
神经病理性疼痛是由肿瘤局部或远处生长转移，使中枢或外周神经系统受侵犯所致。表现为感觉高敏、感觉异常、运动区疼痛和自主神经功能紊乱。神经病理性疼痛常常需要联合用药，或辅助其他镇痛技术治疗，是晚期癌痛较难控制的主要疼痛类型之一。
(三)牵涉痛
牵涉痛常出现在远离病灶的一些浅表或深层部位，有多种不同的牵涉痛，其产生的部分原因是由于病灶区与牵涉痛区中枢投射区或投射途径相同，使患者“误认为”是牵涉区来的疼痛。但真正的机制非常复杂，尚未完全阐明。常见的牵涉痛有胰腺癌的背痛、肝肿瘤的肩痛等等。
(四)自发性痛
其称法尚有争议，当疼痛强度与所存在的疾病不成比例时可称其为自发性痛。疼痛可早于其他体征，甚至与体征无关，有时用最先进的影像学检查也不能找到疼痛来源。在下自发性疼痛诊断之前，应给予必要的全面检查。自发性疼痛受病人心理因素影响较大，因此治疗时尤其应该注意心理治疗。
二、癌痛的分类
根据产生的原因，癌痛可分为三类：
(一)源自肿瘤本身的疼痛
肿瘤侵犯骨组织，肿瘤侵犯神经组织导致的疼痛。
(二)肿瘤治疗引起的疼痛
1.手术后综合征：除了手术后伤口急性痛，还有些与手术损伤有关的慢性疼痛。如开胸手术、乳腺癌根治术后肋间神经切断引起的损伤神经分布区域的神经痛，疼痛常为烧灼样，周围皮肤痛觉过敏，活动可使疼痛加剧。截肢术后可出现幻肢痛。
2.放疗后综合征：放疗引起的局部组织炎症、软组织水肿、纤维化、坏死以及放射部位新生物形成，加上神经丛如臂丛神经纤维化、脊髓损伤(见于放射治疗脊髓受压、食道癌、淋巴瘤)直肠炎、骨坏死，都是放疗后病人疼痛的主要原因。
3.化疗后综合征：化疗后因各种化疗药物和大剂量激素的作用，引起神经毒性和骨质疏松、无菌性股骨头坏死，最终引起全身各部位难以忍受的疼痛。
(三)非肿瘤性疾病引起的疼痛
肿瘤病人患有的其他慢性疼痛性疾病，如椎间盘突出症、肩周炎、骨质增生等良性疾病也可使肿瘤病人出现疼痛症状。
三、癌痛病人的评估
对任何一位因癌痛就诊的患者，都应做全面的检查和评估，便于给予镇痛对症处理，同时，不忽略必要的抗肿瘤治疗，以免延误治疗时机。
(一)初步评估
由于晚期肿瘤往往涉及多系统功能异常，应了解机体生命脏器功能状况，注意镇痛药物的副作用是否会加重肿瘤原已存在的并发症，甚至加重病情。
初步评估还应了解病人心理、精神和情绪状态，社会功能及与他人交往能力等情况。
(二)疼痛评估
应评估病人的疼痛性质，疼痛部位，发作情况(静息痛或爆发痛)，疼痛加重或缓解的因素，对镇痛药物的治疗效果和副作用等。疼痛强度常采用视觉模拟评分(VAS)或数字模拟评分加以评估，0分代表完全无痛，10分代表极度疼痛，为便于理解，一般认为疼痛影响睡眠为VAS5分以上的中度痛，疼痛导致不能入睡或从睡梦中惊醒为7分以上的重度疼痛。
(三)体检和检查
不应该忽视必要的体检以及适当的检查，比如必要的CT、MRI，都能帮助判断疼痛的来源。
四、常见的癌痛综合症
(一)骨痛
骨转移是肿瘤病人骨痛的最常见原因，但也有约25%有继发性骨病灶的病人无疼痛感觉，还有些全身广泛转移的病人只有少数几处感觉疼痛。骨转移的疼痛性质变化也较大，从钝痛到运动后剧烈疼痛不等，长骨受损时肢体承重会加剧疼痛。
骨病灶引起疼痛的机制主要包括：
①骨膜和骨内膜伸展或弯曲激活伤害性受体；
②肿瘤向周围软组织生长；
③由于肿瘤生长或骨质破坏塌陷，浸润或压迫了邻近神经；
④肿瘤生长引起骨质疏松最终导致塌陷；
⑤受损的骨质释放致痛介质，激活伤害性受体；
⑥受刺激的肌肉痉挛；
⑦微小骨折和病理性骨折。
(二)背痛
除了胰腺等部位的肿瘤引起的背部牵涉痛外，肿瘤脊柱转移是肿瘤引起背痛的常见原因之一，肺、乳房、前列腺等部位的恶性肿瘤最易引起脊柱转移。肿瘤向硬膜外腔蔓延引起脊髓和马尾受压是肿瘤引起背痛的第二大常见原因，此时患者情况较紧急，须及时处理。90%的脊髓受压病人背部都有压痛点。
脊髓受压有时可以是恶性肿瘤的最初表现。大部分病人脊髓受压可出现背痛，由于背痛是普通人群较常见的症状，因此，应努力找出与肿瘤有关的特征性的症状和体征、以及容易脊柱转移的肿瘤，以区别于一些常见的良性慢性腰背痛。
肿瘤患者脊髓受压疼痛的特征性症状有：
①快速进展、逐渐增强的背痛；
②单侧或双侧神经根性痛；
③打喷嚏、咳嗽或其它突发动作加剧的背痛或神经根性痛；
④仰卧加剧、站立或坐位疼痛缓解；
⑤休息时背痛依然存在，甚至影响睡眠；
⑥伸直脊柱、弯曲颈部病人有电击样感觉。
随着脊髓受压的进展，病人还会出现下肢无力、行走上楼困难，受损脊髓段水平以下渐进性感觉缺失、自主神经功能不全，这些症状最初较轻微，易被病人忽视。脊髓受压晚期还可出现肠道和膀胱功能不全。常见体征有：
①骨触痛——常在出现神经症状相吻合的脊椎水平；
②关节的本体感觉消失——硬膜外扩散已累及脊髓后柱；
③感觉改变——如果压迫进展，较早出现的表现将是痛感觉改变，温度觉改变可能更早，马尾受压可出现鞍区麻木；
④运动无力、强直或软瘫——与疾病的进展时期和快慢有关；
由于神经系统受损的后遗症不易恢复，因此应在这些后遗症出现前进行有效的治疗，否则将导致病人终身瘫痪、大小便失禁。
(三)头痛
有骨转移倾向的肿瘤也易引起颅内转移，主要是侵犯颅底组织，导致疼痛。如转移到静脉孔，斜坡或蝶窦，也可以转移到软脑膜导致相应的颅神经症状，颅内转移一般伴有头痛等颅内压增高症状和体征。MRI检查对确诊有重要价值。
五、癌性疼痛三阶梯在原则
(1)第一阶梯 非阿片类镇痛药。用于轻度癌性疼痛患者，主要药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚等，可酌情应用辅助药物。
(2)第二阶梯 弱阿片类镇痛药。用于当非阿片类镇痛药不能满意止痛时或中度癌性疼痛患者。
(3)第三阶梯 强阿片类镇痛药。用于治疗中度或重度癌性疼痛，当第一阶梯和第二阶梯药物疗效差时使用，主要药物为吗啡、盐酸羟考酮、芬太尼也可酌情应用辅助药物。
六、镇痛药物和剂量
(一)非甾体类解热镇痛药NSAIDs(表1)
NSAIDs可以抑制肿瘤侵犯损伤局部组织所引起的致痛物质——前列腺素的合成。此类药物对炎性疼痛和骨关节疼痛治疗效果较好，无成瘾，但镇痛有封顶作用，不能同时使用两种非甾类消炎药(对乙酰氨基酚除外)。
表1 常用的非甾类消炎药
初始剂量
最大剂量(mg/d)
阿司匹林
650mg/4-6hr
4000
布洛芬
400mg/6hr
4200
双氯芬酸
75mg/6hr
200
萘普酮
1000mg/12-24hr
2000
对乙酰氨基芬
500mg/6hr
4000
(二)曲马多
1、曲马多对μ阿片类受体的亲和力为吗啡的1/6000，对胺类受体(α2肾上腺素能受体和5-HT)也有作用，两种机制协同产生强镇痛作用，用于中度至重度疼痛。
2、在治疗剂量下，曲马多几无呼吸及心血管副作用，无平滑肌副作用，无成瘾性，便秘，嗜睡和镇静作用也低于阿片类。
3、主要的副作用是恶心、呕吐，头晕和头痛。剂量过大可产生惊厥和5-HT综合症。
4、曲马多可口服，直肠，静脉或肌肉给药。口服用药原则是小量开始，逐渐加量(start low,go slow)。通常开始剂量为50mg/次，如无副作用2-3天后增至100mg/次，一般口服最大剂量为400mg，但在治疗重度癌痛和术后痛时可使用到600mg的日剂量。静脉注射为防止恶心呕吐副作用，负荷量2-3mg/kg，常在手术结束前半小时给予，维持剂量不超过400-600mg/d。
(三)阿片类药物
阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导，达到镇痛作用。阿片类药物可分为弱阿片类药物和强阿片类药物(表2、3)。
表2 弱阿片类药物简表
药物
半衰期(h)
常用剂量
[mg/(4～6h)]
给药途径
作用持续时间(h)
可待因
2.5～4
30
口服
4
氨酚待因(扑热息痛0.5g+可待因8.4 mg)
1～2片
口服
4～5
氨酚待因Ⅱ号(扑热息痛0.3g+可待因15 mg)
1～2片
口服
4～5
双氢可待因
3～4
30～60
口服
4～5
路盖克(扑热息痛0.5g+双氢可待因10 mg)
1～2片
口服
4～5
强痛定
30～60
50～100
口服
肌注
8
舒敏(曲马多)
50～100
50～100
口服
肌注
4～5
泰勒宁(对乙酰氨基酚0.375g+羟考酮5mg)
1片
口服
表3 强阿片类药物简表
药物
半衰期(h)
常用有效剂量
给药途径
作用持续时间(h)
盐酸吗啡
2.5
5～30 mg/4～6h
10 mg/1～6h
口服
肌注、皮下
4～5
硫酸(盐酸)吗啡控释片
10～30 mg/12h
口服
12
芬太尼透皮贴剂
25～100μg/h
透皮贴剂
72
美沙酮
7.5～48
10～20 mg/次
口服
8～12
盐酸羟考酮控释片
4.5～5.1
10 mg/12h
口服
12
1、吗啡：吗啡是最常用的强阿片类药物，也是晚期癌痛最常选用的镇痛药物，其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸(M6G)也是产生镇痛效应的活性代谢产物。口服易吸收，肝脏首过效应较强，因此，口服生物利用度约25%。吗啡血浆半衰期3小时，健康人M6G的血浆半衰期超过3小时，但在肾功能不全的病人将明显延长。速释硫酸吗啡、盐酸吗啡镇痛时间为4-6小时。口服吗啡控释片的作用时间可达12小时。
2、羟考酮(oxycodone)：是从生物碱蒂巴因(thebaine)中提取的半合成阿片类药物，作为强效镇痛药在临床上应用已有100多年的历史。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而在临床上应用广泛。羟考酮为半合成的纯 阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，但不良反应远远低于吗啡，止痛效果为吗啡的1.5-2倍。主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用。本药口服吸收迅速，1h后达最大效应，单剂作用可持续3～4h(控释制剂作用可持续12h)。速释制剂口服血药浓度达峰时间为1.6h，生物利用度为60%～87%；控释制剂口服血药浓度达峰时间为2.1～3.2h，生物利用度为60%～87%，盐酸羟考酮也是临床上最常用止痛药物之一。
2、芬太尼：芬太尼是术中常用的镇痛药物，经皮芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)是晚期癌痛治疗的重要药物。与吗啡相同，芬太尼也属强阿片类药物、ц受体激动剂，其镇痛强度是吗啡的70-100倍。因其分子量小，脂溶性高，对皮肤刺激小，适用于制成缓释透皮贴剂，因此适用于不能口服的患者。经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94%，初次用药，6-12小时达到血浆峰浓度，12-24小时达到血浆稳态浓度。每隔72小时更换一次贴剂，可维持稳定的血药浓度。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。不良反应与吗啡相类似，如恶心呕吐、便秘等。
3、哌替啶：因其在体内代谢、去甲基后可产生去甲哌替啶，此代谢物的半衰期是哌替啶本身的2-3倍，长期使用可导致在体内的蓄积，引起中枢神经系统的一系列不良反应，如震颤、肌震挛甚至癫痫发作，而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势，因此哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。
(四)给药途径
口服给药因其方法简单、易于掌握和管理，是晚期癌痛患者首选的给药途径，而对吞咽有困难的患者，可经舌下含服或经直肠给药。
对于经胃肠道给药不能控制的疼痛或疼痛发作特别频繁的病人，可考虑经静脉全身给药。在口服、静脉经皮等途径都失败后或产生难以控制的副作用时，可改用椎管内给药或复合局部神经阻滞疗法。在进行药物更换或改变给药途径时，应根据不同药物、不同给药途径下药物作用强度的相互关系进行调整。
(五)给药间期
根据药物不同的药代动力学，制定合适的给药间期，规则地给药(而非疼痛出现时才用药)，使体内维持恒定的镇痛药物浓度，不仅可以提高药物的镇痛疗效，还可减少耐受的出现。硫酸吗啡缓释片的镇痛作用可以在给药后1小时出现，2-3小时达到高峰，共可持续12小时，盐酸羟考酮缓释片作用可以在给药1小时后快速止痛，3小时达到高峰，持续12小时，还可联合应用NSAIDs。透皮芬太尼贴剂的镇痛效果常于给药后12小时出现，24-48小时达到高峰，可持续约72小时。经静脉给吗啡可在15分钟内起效，持续1-2小时。对于活动、应激、疾病进展引起的爆发性痛(breakthrough pain)可以在定时给药的基础上追加一定量的镇痛药物。
(六)药物剂量的调整
应从小剂量开始，在癌痛治疗之初可能有一个药物剂量逐渐增加的过程，爆发性疼痛反复发作高于3次/d的病人，可能存在药物剂量不足，应将每日制止爆发痛的阿片类药物总剂量换算成日剂量以控缓释药物代替。在调整剂量时，重度不能缓解的疼痛硫酸吗啡或盐酸羟考酮增加剂量为50%-100%，中度可增加25%-50%，以减少剂量过大引起的各种危险。
对于因其他附加治疗使疼痛已经减轻的病人，渐进性的镇痛药物剂量下调是必要的。一般每次每天可减少25%-50%，但首先应确保镇痛效果。对于因出现剧烈不良反应而需要调整药物的病人，应首先停药1-2次，再将剂量减少50%-70%。经过一段时间有规律治疗后疼痛得到控制的病人，仍需给予以前每天剂量25%的药物，以防出现生理戒断综合症。
七、镇痛药物的副作用及处理
长期使用口服阿片类药物，因肠蠕动受抑制，便秘发生率高。故在使用之初就应预防性地联合使用一些治疗便秘药物如番泻叶等药。严重便秘可使用作用较强的导泻药。
阿片类药物刺激呕吐中枢，胃肠道阿片受体以及便秘常可引起病人恶心呕吐。防治的方法包括：胃复安10mg，3-4次/d；氟哌啶2.5-5mg，1-2次/d，但可引起镇静作用，故不用于已有镇静反应的病人；地塞米松5-10mg，1-2次/d；严重的呕吐病人可用5-HT3受体拮抗剂。随着使用时间的延长，阿片类药物的催吐作用可逐渐减轻直至消失，因此，在阿片类药物治疗时应从小剂量开始，逐渐增加剂量，这样可明显减轻呕吐的发生。
呼吸抑制作为阿片类药物的急性不良反应，在晚期癌痛治疗使用控缓释阿片类药物的病人中极少发生，但对于初期使用者此副作用应该引起特别重视，加强对首次使用阿片类药物病人的监测。一旦出现副作用，可采用阿片受体拮抗剂纳洛酮(20-40μg/min, iv)进行治疗，随后减少阿片类药物的剂量。
由于晚期癌症患者使用阿片类药物主要以镇痛为目的，可出现药物耐受和躯体依赖现象，但与吸毒者的心理依赖有别，出现成瘾的极少(哌替啶除外)。因顾及可能出现成瘾而限制晚期癌症患者的阿片类药物用量是没必要的，也不利于疼痛的控制和晚期肿瘤病人的生活质量。
八、辅助治疗
所谓辅助治疗联合采用一些非镇痛药物，提高阿片类药物的镇痛效果，减少阿片类药物的量，从而也可减轻其不良反应。对于常规镇痛药不能控制的难治性疼痛辅助治疗显得尤为重要。
(一)三环类抗抑郁药
以阿米替林为代表的三环类抗抑郁药的镇痛作用体现在：
①本身的直接镇痛作用，尤其对神经痛；
②具有部分阿片样作用：有研究表明使用抗抑郁药的病人，吗啡的需要量明显减小；
③抗抑郁作用：可以改善疼痛病人伴随的抑郁症状。
此类药物的药理作用非常复杂，主要通过抑制中枢神经系统内神经末梢对去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的重吸收，使这些神经递质的含量增加，脑干(5-HT介导)和中脑(NA介导)的下行抑制途径作用增强，起到抑制痛觉传导、缓解疼痛的目的。
这类药物的副作用较明显，而且副作用在给药后数小时内出现，镇痛作用需持续用药数天，抗抑郁作用则要数周。因此在用药的早期，尤其应注意副作用的观察。常见的副作用有：
①抗单胆碱作用：是最常见也是最令人不能忍受的副作用，表现为口干、粘膜干燥，视力模糊，眼内压增高，尿潴留，便秘。长期使用后抗胆碱作用可出现耐受，因此从小剂量开始、逐渐增加剂量可以减轻这些副作用。
②中枢副作用：主要表现为嗜睡，严重的可出现意识混乱、躁动、噩梦、失眠，镇静作用主要由于药物阻断中枢H1-组胺受体。
③心血管作用：此类药物有潜在的心肌毒性作用，使用时应引起注意，尤其用于50岁以上、有心肌缺血可能的病人。心血管副作用主要表现为T波异常、传导阻滞、各种心律失常、晕厥和体位性低血压。
④血液系统改变：引起白血病等血液系统恶病质较少见，但可致命。
⑤肝脏作用：可出现肝酶升高、黄疸和肝炎，停药可使症状缓解。
⑥过敏反应。
口服是主要的给药方法，由于此药作用时间长，一般每天口服1-2次。由于存在较明显的个体差异，治疗时应采取最小的起始剂量，然后缓慢增加剂量，使病人在取得治疗效果的同时又能耐受不良反应。停药也应逐渐减量，以免出现失眠、易怒等中枢兴奋症状。
(二)抗惊厥药
此类药物的抗惊厥作用主要通过：
①抑制神经元对GABA的重吸收，提高抑制性神经递质GABA的含量，并提高脊髓神经元对GABA的反应：
②拮抗兴奋性氨基酸的作用；
③抑制离子的跨膜运动。由于影响钠离子的跨膜运动，因此具有一定的镇痛作用，尤其对神经痛具有一定疗效。
主要副作用包括：
①恶心呕吐、消化不良，饭后服用可减少胃肠道不良反应；
②镇静和嗜睡；
③食欲增加，体重增加；
④肝脏、肾脏受损；
⑤骨髓抑制血小板功能不全引起出血倾向；
⑥心肌毒性，导致各种心律失常、传导阻滞；
⑦皮疹和瘙痒。
加巴喷丁是最常用于治疗各类神经痛的抗惊厥药，其副作用低，国外报道最大剂量可达1800-3600mg，对神经病理性疼痛有突出疗效。卡马西平口服后2-8小时达到血浆最高浓度，4天达到稳态浓度。治疗神经痛的血浆有效浓度为4-12mg/l，1-2周后，由于肝酶诱导作用，所需药物应逐渐增加，但副作用较多，应用日渐减少。
(三)皮质激素
其镇痛作用可能与抗炎作用有关。由于存在着全身副作用，多用于急性神经压迫伴炎性水肿或用于神经阻滞治疗。
皮质激素常可用于：
①脑部原发或继发性肿瘤所致的颅内高压引起的头痛；
②神经受压迫引起的疼痛，常与阿片类药物和抗抑郁药联合用于神经痛；
③恶性肿瘤引起的骨痛。
短期使用皮质激素副作用不明显，长期使用可引起肾上腺皮质功能不全、肌肉松弛、骨质疏松甚至股骨头坏死。
(四)可乐定
是中枢α2受体激动剂，镇痛作用机理可能与中枢和外周神经递质的释放和活性发生改变有关。可乐定用于镇痛主要以中枢给药为主。与吗啡、局麻药联合椎管内使用可有效地缓解肿瘤的神经痛。副作用有低血压、心动过缓、口干和镇静。
(五)氯胺酮
是兴奋性氨基酸受体兴奋药，对阿片等受体也有作用，静脉注射或口服给药对神经原性疼痛或恶性痛有良好治疗作用，导致幻觉、血压增高是其主要副作用。
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