肿瘤患者最佳止痛药物及方法（八）
2017/4/28 7:06:40 无痛联萌
积极预防副作用 正确使用辅助治疗
一、关注阿片类药物的副作用(一)口服阿片类药物有哪些副作用1.便秘(1)便秘是阿片类药物最令人烦恼的副作用。阿片类药物是治疗中重度疼痛的最主要药物，但如果不能很好的控制阿片类药物相关的副作用，可能会影响药物的止痛效果、制约其临床应用。便秘是患者最不易耐受的副作用。有时即使医生使用大量缓泻剂，某些患者的便秘症状仍然持续存在。便秘可以使患者的肠道功能严重下降，患者不适感增加，并影响药物吸收，是有效缓解疼痛的最大障碍。同时，便秘可严重影响疾病的治疗，甚至使治疗中断，延长患者的住院时间，严重影响患者的生活质量。成功预防和处理便秘也是阿片类药物成功控制癌痛的前提条件。(2)为什么阿片类药物会导致便秘？阿片类药物根据受体亲和性的特征和药理作用可分为受体激动剂、激动-拮抗剂、拮抗剂，纯阿片受体激动剂其止痛作用呈剂量-效应关系，即随着剂量的增加，疗效增加。μ受体是阿片类药物作用的主要受体之一，阿片类药物与存在于中枢神经系统的μ受体结合后主要产生止痛作用，而与胃肠道的μ受体结合则主要抑制胃肠道的蠕动、减少胆汁、胰腺的分泌。(3)可能导致癌症患者便秘的其他原因：癌症患者便秘的原因十分复杂，服用阿片类止痛药物肿瘤患者的便秘，并非全部或主要由止痛药引起，很多因素可能加重吗啡等阿片类药物引起的便秘。1)肿瘤本身因素(直接、间接)：肿瘤部分或完全阻塞肠道，直接导致机械性梗阻、神经功能紊乱。2)年老体弱，胃肠功能下降、蠕动减慢。3)进食量少，粗纤维少，活动少或卧床。4)恶心呕吐发生机会多，脱水或使用利尿剂。5)化疗药物：特别是神经毒性药物(长春碱类、阿糖胞苷，卡培他滨，紫杉醇类)影响胃肠神经，导致胃肠动力下降。6)止吐药：许多化疗期间使用的止吐药可使胃肠蠕动下降，导致便秘。7)代谢因素：糖尿病，高钙血症，低血钾等。8)基础疾病：尿毒症、甲状腺功能减退。9)临厕困难、节律紊乱：如患者卧床，不能像往常一样下床排便等。要仔细分辨便秘的真正原因，有的放矢，逐一解决。(4)便秘的预防：癌症患者口服阿片类药物时便秘的发生率为80%～100%。因此，使用阿片类药物的患者，都应同时进行预防性通便药物治疗。一张合格的阿片类制剂止痛处方必须包括有通便药物(主要是缓泻剂)。便秘重在预防。应努力克服形成便秘的可逆因素：①多饮水，无论渴不渴。②食用高纤维食品，如水果、新鲜蔬菜等，玉米、糙米、全麦粉、地瓜等。③乳酸菌、双歧杆菌、多酶片、大豆低聚糖等有助消化及排便。④适当运动，腹部按摩，培养定时排便良好习惯。⑤预防性地给予通便药物治疗。⑥交替使用少量缓泻剂，如番泻叶、芦荟、麻仁润肠丸、比沙可啶、多库酯钠、聚乙二醇等。(5)治疗便秘的药物：防治便秘的药物按作用机制主要分两大类，即粪便软化剂和刺激性泻剂，有的药物或复合制剂兼有以上两种功能。1)粪便软化剂主要包括：多库酯钠、聚乙二醇、乳果糖、氢氧化镁、山梨醇等。2)刺激性泻剂主要有：比沙可啶、蒽醌类(番泻叶、鼠李)、酚酞、矿物油(液体石蜡、蓖麻油等)。国外常选择多库酯钠和番泻叶提取成分构成的复合制剂作为防治便秘的首选药物，该药包括粪便软化剂和刺激性通便成分，作用温和有效，非常适合于晚期肿瘤患者。在口服阿片类止痛剂时该药可作为预防性药物使用，也可用于轻度便秘的治疗。该药尚未在我国上市，国内可替代的复合制剂为多库酯钠丹蒽醌胶囊、车前番泻颗粒等，作用与前者近似。常用的治疗便秘的二线药物有：比沙可啶、聚乙二醇、氢氧化镁、乳果糖、山梨醇、柠檬酸镁等，严重便秘可考虑口服液体石蜡，因其口味差，可导致腹痛、电解质紊乱，多次使用还影响脂溶性维生素吸收，故应尽量避免频繁用于晚期癌症患者。恶性肿瘤终末期患者便秘防治药物的剂量需视病情而定，有时会超出药品说明书剂量。温馨提示小小通便药也要慎重选择粪便软化剂中的渗透性通便药物多不能通过肠道吸收，可在肠道形成高渗环境，吸收肠外水分，导致肠内容积增加，刺激肠壁，引起蠕动增加，促进排便。因此，这类药物容易加重或导致电解质紊乱，破坏癌症患者，特别是重症晚期患者本已脆弱的内环境，应予慎重使用。常用的泻盐有镁制剂和钠制剂，如氢氧化镁或镁乳等，有肾脏损伤者应避免。有水肿、心功能不全或高血压的患者应避免使用钠盐制剂，如磷酸钠盐。乳果糖易导致腹胀、腹痛，应避免频繁或长期使用。(6)便秘的治疗1)使用治疗量口服泻药。应当有计划地间断交替搭配使用泻药及联合用药，不要长期固定使用某种药物。2)直肠内滞留粪块的处理是便秘治疗的重要内容。口服药物治疗便秘前应明确患者是否有直肠内粪块滞留。发现患者直肠内有不易排出的粪块时，可首先考虑经直肠使用通便的栓剂，无效则应灌肠。直肠栓剂包括刺激性栓剂和润滑性栓剂。刺激性栓剂可选比沙可啶栓、酚酞栓，适于直肠内积聚的粪块较软，但因体虚无力排便者。润滑性栓剂有助于直肠内比较硬的粪块排出。常用的润滑性直肠栓剂有甘油、山梨醇栓剂，可润滑并刺激肠道，促进排便。3)灌肠：患者使用直肠栓剂后仍无效时，应灌肠。首选温盐水或清水灌肠，也可采用磷酸盐类灌肠；当粪便非常坚硬时，还可考虑液体石蜡保留灌肠，应避免使用肥皂水灌肠，因其配制浓度比较随意，浓度过高对肠黏膜会造成损害，也会导致患者不适。以上措施均失败时，可考虑人工直肠取便，应预先取得患者同意，并预先给予短效止痛、镇静药物，如即释吗啡、劳拉西泮或米达唑仑等，以减轻操作时患者的痛苦。因为灌肠治疗时会导致肠壁黏液丢失，这些黏液有润滑肠壁的作用，所以应尽可能通过及时预防及治疗便秘，避免灌肠治疗成为常规治疗。4)中药是我国便秘防治的一大特色，治疗前先应辨证施治，便秘一般分为虚实两类，总以调理气机，滋润肠道为治疗大法。有通便作用的中药多达50余种，如麻仁、大黄、芒硝、番泻叶、芦荟等，常用的中成药有：麻仁润肠丸(或胶囊)、番泻叶颗粒、四磨汤、苁蓉通便丸、大黄通便颗粒、大黄泻火丸、清肠通便、润肠丸等。应在中医指导下辨证施治、合理选择。长期应用中成药防治便秘时应注意毒性反应，尤其是重金属中毒。2.恶心、呕吐 发生率比便秘低得多，往往4～5天后自动减轻；经止吐药物治疗后能缓解。(1)饮食宜清淡，不可过饱，可少食多餐。(2)常用止吐药物：①促进胃肠蠕动药物。甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮(吗丁啉)等，餐前半小时或服阿片类药物前半小时服用。②糖皮质激素和氟哌啶醇是预防阿片类药物导致的恶心呕吐最有效且副作用小的药物。③中枢性止吐药物。昂丹司琼、托烷司琼等，用于严重呕吐。(3)对不能耐受的严重呕吐，可调换阿片类药物品种或减量。(4)没有一种药物或技术对所有患者都有100%的效果，可有多种治疗方法供选择，一些非药物的方法也在研究中，如针灸，指压，电针刺激等。呕吐副作用重在预防，在患者第一次使用阿片类药物的时候，就应该同时使用止吐药物积极预防，一周以后若呕吐不明显，则可停止吐药物；如果等出现呕吐以后再用药，一是止吐效果没有预防的好，二是患者经历呕吐的折磨后会感觉疼痛加重、影响止痛效果，还会对止痛治疗失去信心。3.镇静、嗜睡、意识模糊 发生率较低，多在初次用药或较快增加剂量时出现。(1)原因：①长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后可出现镇静、嗜睡。②若症状持续加重，出现意识模糊，应警惕药物过量。(2)预防：①初次剂量不宜过大，尤其对老人及重危患者。②规范地进行剂量调整：遵循逐步增加剂量的原则。老年患者以及有肝肾功能损伤的患者药物代谢和排泄均减慢，剂量增加的频度、幅度都应比其他患者慢。(3)治疗：①有的癌痛患者已多日未能睡好，用药后连续睡1～2天，只要没有呼吸抑制，不必急于处理，一般3～5天便可产生耐受性，嗜睡等症状自会减轻。②对持续性明显意识模糊者可减少阿片类药物剂量。③停服或更换同时服用的其他影响精神药物(如氯丙嗪等)和镇静剂。④个别患者要换用另一种阿片类止痛药。4.呼吸抑制 人在安静状态下正常的呼吸频率是每分钟16～18次，如果少于每分钟12次就称为呼吸抑制。服用过量阿片类药物出现急性中毒症状时，呼吸频率可减少至每分钟3～4次。呼吸抑制是阿片类最严重的副作用，然而疼痛是阿片类药物中枢抑制作用的生理对抗因素。在口服和皮肤敷贴阿片类药物治疗癌痛时，很少发生呼吸抑制。有资料表明：大剂量吗啡(口服吗啡>300mg/d)对患者生存时间无影响，也未见呼吸抑制。(1)预防：①规范化使用。②初次剂量不宜过大，逐步增加剂量。在初次使用吗啡或快速增加剂量时，医务人员及家属应密切观察病情，注意有无呼吸浅弱、呼吸次数减少、嗜睡等。(2)治疗：①停止给予阿片类药物，如敷贴芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)应揭除，避免药物继续吸收。②立即吸氧。③疼痛强烈刺激：疼痛是呼吸抑制的兴奋剂，只要患者有痛感、清醒就不会呼吸抑制。静脉注射纳洛酮，以后用纳洛酮静脉滴注，调控速度使之改善呼吸又不对抗止痛作用。5.尿潴留 膀胱内积有大量尿液而不能排出，称为尿潴留。发生率低于5%。同时使用镇静剂、硬膜外麻醉(腰麻)术后、合并前列腺增生症，可增加尿潴留发生机会；在硬膜外麻醉术后，应用阿片类药物，尿潴留的危险增至30%。(1)预防：①小剂量起始。②定时排尿。(2)治疗：①听流水声，诱导自行排尿。②温水冲会阴部。③膀胱区按摩或针灸疗法。④导尿：一次性导尿，而非持续导尿。即导出尿液后就拔掉导尿管，以后定时排尿。6.精神症状 个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降。出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别。治疗：(1)镇静药，尤其是氟哌啶醇，在出现谵妄的患者中使用比较普遍。(2)如果出现躁动不安，可用苯二氮类药物(如地西泮)处理。(3)严重时需要减量或停药。7.皮肤瘙痒 发生率为2%～10%。治疗：(1)可以使用抗过敏制剂，如：苯海拉明等。(2)地塞米松等皮质类固醇对缓解皮肤瘙痒也有一定效果。(3)外用药：如卢甘石洗剂等。(二)阿片类药物副作用会持续多长时间1.持续时间较短的副作用 持续几天或1～2周的副作用有：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制、尿潴留。2.持续中等时间的副作用 持续数月至一年的副作用有：瞳孔缩小、心动过缓。3.持续较长时间的副作用 便秘。只要服用阿片类药物就会有便秘存在。(三)阿片类药物的副作用与哪些因素相关口服阿片类药物是治疗中重度癌痛的首选用药，可有效控制大多数癌性疼痛。但在临床实践中，有部分患者服药期间出现副作用，医生对其诊断、防治缺乏足够的经验，患者担心药物副作用害怕增加剂量，从而影响止痛治疗。因此，鉴别及防治阿片类药物相关副作用是成功控制癌痛的重要保障。其实，目前临床医师对阿片类药物的副作用尚存在认识误区。当患者服用阿片类药物出现某些副作用时，将原因简单地归结为阿片类药物，而不进行各种可能原因的分析；或者当应用阿片类药物出现副作用时，立刻换用另一种阿片类药物，而不是分析原因，给予相应治疗。事实上阿片类药物的副作用与多种因素有关，如个体差异、年龄因素、肝肾功能、药物剂量、药物相互作用等，而与阿片药物的种类和给药途径关系不大。1.药物因素 总体而言，各种阿片类药物副作用的发生率近似，其程度可能存在个体差异。2.给药途径 现在只有非常有限的证据表明，不同给药途径引起的副作用发生率存在差别。很少的研究提示，与口服吗啡相比，经直肠和皮下注射吗啡，恶心、呕吐发生率低一些。3.个体差异 不同患者对阿片类药物副作用的敏感性存在很大差异，就是说一个患者服用后没出现副作用，不意味着另一个患者服用相同的药物、同样的剂量也不出现副作用。4.年龄因素 随着年龄的增长，各脏器功能减退，阿片类药物在体内的代谢和排出减慢，容易导致药物在体内蓄积。因此，阿片类药物用于慢性癌痛治疗时，年龄越大，所需要的有效剂量越小。5.肝肾功能 绝大多数阿片类药物经过肝脏代谢之后，再经过肾脏排泄。肝肾功能异常时会影响药物的代谢和排泄，导致药物在体内的清除速度下降，药物半衰期延长、血药浓度升高，容易产生嗜睡、意识障碍等与药物过量有关的副作用。6.药物剂量 一般而言，只要从小剂量开始逐渐调整阿片类药物剂量，就可以避免一些因剂量增加过快或超量导致的副作用，如嗜睡、呼吸抑制等。7.药物相互作用 用阿片类药物治疗慢性癌痛的患者经常会同时服用多种药物，可通过不同机制增加阿片药物副作用，例如服用镇静剂可增加阿片类药物嗜睡的发生率；此外，一些药物本身引起的副作用也可能与阿片药物引起的副作用相互协同或叠加，加重患者不适，例如化学治疗药物可使恶心、呕吐的程度加重等。同时，有一些并发因素也可以引起阿片样副作用，如脑转移、高钙血症、脱水等均可引起嗜睡、认知能力下降等。因此，鉴于以上多种因素，对于接受多种药物治疗的患者，当出现阿片样副作用时，应首先仔细检查其用药记录，以评估、发现可能的药物相互作用和可能的并发因素。要与阿片类药物以外导致副作用的因素相鉴别。如果1例患者在使用1个稳定剂量阿片类药物的情况下，出现新的副作用，那么由此阿片药物单独引起的可能性很小，应全面分析，找出真正的原因和解释。--摘自《肿瘤患者最佳止痛药物及方法》
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