【掌健识】世界肝炎日：慢乙肝能治愈么？
2022/8/3 10:00:10 上海市医学会健康科普
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慢乙肝为何难以断 “根”
说到慢乙肝，我们不妨来谈一谈HBV这个“罪魁祸首”，一种对肝“情有独钟”的病毒。1965年，科学家在澳大利亚土著人的血清中首次发现澳大利亚抗原(AusAg)，正是现在的乙肝表面抗原(HBsAg)，是对慢乙肝的初识。1970年，科学家Dane和他的同事在血清里发现了乙肝病毒颗粒，所以完整的乙肝病毒颗粒又被称作Dane(音同“瞪”)颗粒。它十分之小，直径仅为42纳米(换算一下就是0.0000042厘米，想象得出来有多小嘛～)，我们一般可以通过电镜放大几万～几十万倍才能观察到它的存在。
该如何来形容乙肝病毒才更贴切？
第一个词是“专情”——乙肝病毒“专情”于肝脏，其他的五脏六腑，它一概不理，可谓“专情”；
第二个词是“缜密”——一个完整的乙肝病毒的构造是非常缜密的。最核心是它的核酸和复制所需要的酶，相当于是病毒的“核心加工厂”；外面则包裹着核心抗原，它就像密不透风的一座城堡；在“城堡”外方还有一圈“围墙”，也像是病毒的“外衣”，这件“外衣”由三种不同大小的材料织成，其中最小但数量最多的材料就是大名鼎鼎的表面抗原(HBsAg)，也是乙肝五项(“乙肝两对半”)检查中的第一项。
第三个词是“狡诈”——乙肝病毒的狡诈之处在于，当病毒感染肝细胞后，它能将自己的“加工厂”搬到肝细胞的细胞核内，也即打入对方最机密的内部，形成共价闭合环状DNA(cccDNA), 致使人体免疫无法进入将其清除，所以导致无法“断根”。
第四个词是“共存智慧”——乙肝病毒并不是像新冠一样那么猛烈，他始终采取的是与人体“共存”的策略，其方法是产生大量的HBsAg和e抗原，就像是“麻醉剂”，是人体免疫系统麻痹，不能清除乙肝病毒。
说到慢乙肝难以断“根”，大家会问何以谈“治愈”？
当谈论慢乙肝治愈，我们必需了解什么情况才称为慢乙肝治愈。
首先我们要介绍两个概念，即慢乙肝的两种治愈类型——完全治愈(又称病毒学治愈)和临床治愈(又称功能性治愈或免疫学治愈)。
完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除(包括肝内cccDNA和整合HBV DNA)，血清HBcAb持续阳性，伴或不伴HBsAb出现。然而由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性的药物，因此完全治愈难以实现。此外，由于缺少非常敏感的检测cccDNA的方法，实际上也无法判断患者是否实现了完全治愈。
临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，伴或不伴HBsAb出现，HBeAg阴转，但肝细胞内残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
临床治愈标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想的疗效指标，而且是可及的目标。
抗乙肝病毒药物
而目前抗乙肝病毒药物有两大类，即口服的核苷(酸)类似物(NAs)和长效干扰素。目前常用的一线口服药物有恩替卡韦(ETV)，富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)和最近刚刚上市的艾米替诺福韦(TMF)等。此外还有部分地区仍在使用二线口服药物，如阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)等。核苷(酸)类似物的作用机制，是阻止病毒骨架(核酸)的延长，使子代病毒未长大之前就“夭折”，病毒产量急剧下降，但是其在细胞核内的cccDNA(树根)仍存在，如遇合适的时机(如停药)又大量繁殖、释放乙肝病毒，真可谓“野火烧不尽，春风吹又生”。干扰素治疗的原理相对来说就采取的是“多路线方针”，一方面它可以激活起体内许多抗病毒基因，就像召集看家卫队直接杀灭肝细胞内的病毒；另一方面，它又可调动体内多种免疫细胞，即抗病毒的“主力军”，直接杀伤有病毒躲藏的肝细胞，使其无藏身之地，最终被清除。此外，有研究表明干扰素治疗可以摧毁潜藏在肝细胞核内的树根--cccDNA，使cccDNA减少，从而达到临床治愈。干扰素治疗虽然具有一定的副作用，但它仍是目前取得临床治愈最主要的的武器。
谁更有机会获得“临床治愈”
与完全治愈不同的是，目前临床治愈在干扰素治疗应答理想的部分患者中已经实现。少数长期口服NA的患者也偶可取得临床治愈。而有望实现临床治愈患者的特征主要有：
年龄较轻，
女性，
HBeAg阴性，
治疗前HBsAg水平较低，通常低于1500 IU/ml,
乙肝病毒载量中低度复制，
治疗过程中HBsAg下降较快，治疗3-6个月，HBsAg下降10倍以上，
治疗过程中出现谷丙转氨酶升高
无慢乙肝家族史
在实际治疗过程中，可能采用核苷类似物联合干扰素、或者序贯干扰素以期患者取得最大的获益。
在华山医院感染科，接受NA治疗，HBeAg阴性，HBsAg低于1500 IU/ml的患者，再联合或序贯干扰素治疗，后临床治愈率可达30%-35%，教授们称这部分病友是获得“金牌”的选手，而在治疗过程中，还不断有病友摘掉慢乙肝的“帽子”，进入慢乙肝临床治愈的“冠军俱乐部”。
在与慢乙肝病毒抗衡的道路上，我们不能说让每一个患者都能获得治愈，毕竟目前治疗方案的临床治愈率还不太理想，仅部分“优势特征”人群有望冲击“冠军”。在实际治疗过程中，我们必须循序渐进。一部分患者追求与乙肝病毒“和平共处”的平衡艺术；有条件的患者追求“摘取金牌”，达到理想的目标；已经进展到显著肝纤维化、肝硬化的患者追求“且行且观”的稳健脚步，保存自己，期待治愈神药的问世。
总之，和乙肝病毒的战斗是持久的、需要智慧，更是需要耐心的。
(图片源于网络)
供稿：上海市医学会感染病专科分会
作者：李发红张继明复旦大学附属华山医院
审核：卢洪洲上海市医学会感染病专科分会主任委员
王晖上海市医学会感染病专科分会候任主任委员
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