【掌健识】世界肾脏日|伤心伤肾又伤皮肤的怪病——法布雷病
2023/3/22 10:00:50 上海市医学会掌健识
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问题一：
“法布雷病”是啥病？
法布雷病是一种极为罕见的X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病，这是一种被称为人体细胞溶酶体脂蛋白代谢异常的疾病，因为身体里缺少一种酶，导致有些脂蛋白无法分解，堆积造成了各个系统病变。
问题二：
“法布雷病”有何表现，为什么伤心伤肾又伤皮肤？
该病的临床症状大多会在儿童或青少年期就开始出现，并且男性症状较重。该病的主要临床表现包括：
1皮肤
皮肤累及的特点是存在血管角化瘤、小毛细血管扩张，通常发生在臀部和大腿区域。神经系统的损害，除了肢端感觉异常，还可体现为少汗。
2心脏
法布雷病的轻度表型主要以心脏改变为特征，并随着年龄的增长而增加，包括左心室肥厚、心肌纤维化、瓣膜反流(主要是二尖瓣)、心律失常，甚至冠状动脉疾病。
3眼部
眼部改变是由于继发于角膜内球形三酰神经酰胺(Gb3)沉积物，引起一种叫做轮状角膜的混浊。
4肾
肾衰竭是导致法布雷患者死亡的主要原因。早期最常见的变化是蛋白尿，有研究发现，在40岁未接受治疗的男性中，80%出现蛋白尿。若患者未及时接受治疗，可发展为终末期肾病，其进展与糖尿病肾病相似。一般来说，肾脏疾病的严重程度与残留酶活性相关。
问题三：
“法布雷病”如何诊断呢？
由于该疾病的临床症状多样化，因此确诊较为困难，既往曾有患者辛苦求医10余载方明确诊断疾病，推荐临床怀疑此疾病的患者及其他家庭成员尽快前往专业医院就诊。随着对疾病认识的增多及诊断技术的发展。目前诊断方法包括：
1α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性检测
检测样本可采用外周血白细胞、血浆、干血纸片等，男性患者α-Gal A活性正常可基本排除法布雷病，酶活性下降的患者则需要接受基因检测。女性患者α-Gal A活性可正常，需要结合基因检测、底物及衍生物水平综合评估。
2生物标志物检测
血浆底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)和脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)水平是诊断法布雷病的常用生物标志物。男性患者GL-3可明显高于参考值范围，而女性多处于参考值范围内，因此，GL-3对女性诊断意义有限。Lyso-GL-3敏感度高于GL-3，且与临床表型有良好的相关性，显著升高有助于区分经典型和迟发性，Lyso-GL-3还可用于监测疾病严重程度和评估酶替代治疗的效果。
3基因检测
检测样本可用外周血、干血纸片、头发毛囊等，基因检测帮助明确诊断，还能协助判断临床表型，指导家系筛查。目前基因突变数据库中已报道1000多种基因突变，但仅有约80%患者可检测出致病基因突变或良性基因突变，还有意义不明的基因变异需要结合底物、衍生物、病理检测结果进行综合判断。
4组织病理学活检
活检部位可选择皮肤、肾脏、心脏、神经组织、结膜组织等，典型的病理改变是在电镜下相应的组织细胞的胞质内充满嗜锇性“髓样小体”，呈圆形或卵圆形，小体内部呈层状，类似洋葱皮样的结构。
问题四：
“法布雷病”如此可怕，该如何治疗？
法布雷病的治疗可以分为对症治疗以及酶替代治疗。酶替代疗法需要补充患者体内缺乏的酶，使脂质代谢保持正常状态，改善患者的症状、阻止疾病的进展。现在批准上市的有注射用阿加糖酶α及阿加糖酶β。两种酶替代药物的治疗费用都很高，阿加糖酶β一年的治疗费用分别为198万元和99万元，阿加糖酶α一年的治疗费用为63万元12。不过，阿加糖酶α已经通过谈判纳入《2021年国家医保目录》，儿童治疗费用从每年63万元降至3万元，成人也有相应的降价和报销。自2001年ERT应用于临床后，近20年的临床实践证明，ERT对法布雷病患者治疗效果显著，及早启动治疗患者获益更大。ERT可显著减少血浆GL-3和Lyso-GL-3贮积，并长期维持低水平，有效减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。
(图片源于网络)
供稿：上海市医学会肾脏病专科分会
作者：戴选彤林芙君上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科
审核：蒋更如汪年松上海市医学会肾脏病专科分会
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