基于数据挖掘的国医大师南征治疗气阴两虚兼瘀毒型消渴肾病用药规律研究
2022/12/22 17:30:00 中医药知识服务平台

     基于数据挖掘的国医大师南征治疗气阴两虚兼瘀毒型消渴肾病用药规律研究

     宋超群 于敏 白晓甜 刘世林 南征

     长春中医药大学 解放军总医院第五医学中心肾脏病科

     长春中医药大学附属医院内分泌科

     摘要：目的 采用“中医传承辅助平台(V2.5)”分析南征教授治疗气阴两虚兼瘀毒型消渴肾病的用药规律。方法收集南征教授诊治的154例消渴肾病气阴两虚兼瘀毒证患者病案，将616份有效处方录入数据库，运用频次统计、相关规则分析、聚类分析等数据挖掘方法，探讨组方规律。结果 616份处方涉及中药124味，其中常用药物26味。常用药物四气以寒性居多，五味以甘味居多。得到常用药物核心组合8组，新处方4个。结论 南征教授治疗消渴肾病气阴两虚兼瘀毒证以扶正祛邪为基本治则，主要采用益气养阴、活血化瘀、解毒通络益肾法，用药规律以“土茯苓、酒大黄、榛花、草果、厚朴、槟榔、丹参、黄芪、黄精、紫荆皮、木蝴蝶、金荞麦、覆盆子”为主方。

     关键词：南征;糖尿病肾病;消渴肾病;气阴两虚兼瘀毒证;中医药;用药规律;数据挖掘;

     分类号：R249;R255.4

     消渴肾病属中医学“下消”“消肾”等范畴，因消渴病日久而致，相当于西医学的糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)[1]。2019年全球20～79岁成年人中有4.63亿糖尿病患者，2045年将达到7亿[2]。DN是糖尿病的主要并发症之一，2型糖尿病发展成DN的患病率为10%～40%[3]。南征教授为国医大师、首届全国名中医，行医55载有余，擅长DN的中医药治疗，提出了“消渴肾病”病名[4]。南教授主张“毒损肾络”为本病核心病机，确立了“调散膏，达膜原，解毒通络益肾”的治法[5]。本研究利用数据挖掘法总结南教授中医药治疗气阴两虚兼瘀毒型消渴肾病用药规律。

     1.资料

     1.1 资料来源选择南征教授2010年10月—2020年10月于长春中医药大学附属医院诊治的消渴肾病气阴两虚兼瘀毒证患者154例，收集有效处方616份。1.2 诊断标准1.2.1 西医诊断：参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[7]DN诊断：有确切糖尿病病史；尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR)≥30 mg/g，持续时间>3个月，3～6个月内重复检查3次UACR，其中2次数值升高，且排除其他感染因素；和(或)估计肾小球滤过率(e GFR)≤60 m L/(min·1.73 m2)。1.2.2 中医辨证：参照《中医内科学》[8]《糖尿病肾病中医防治指南》[9]《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》[10]:(1)气阴两虚证：倦怠乏力，心悸气短，头晕耳鸣，自汗、盗汗，面色白，心烦失眠，遗精早泄，口渴喜饮，舌淡红、少苔或花剥苔，脉濡细或细数无力；(2)瘀毒证：肢体麻痛，胸痹心痛，唇紫暗，手足紫暗，中风偏瘫，舌下青筋显露或舌有瘀斑，舌紫暗或有瘀斑，舌下青筋显露，苔薄，脉涩不利。符合气阴两虚证症状3项及瘀毒证症状2项者即可诊断。1.3 纳入标准符合中西医诊断且临床疗效确切；诊次≥5次，主诉、病史、刻下症、诊断、处方等资料完整，可供识别。1.4 排除标准病案资料诊次或信息记录不全者；经核实服药不规律，依从性差患者。

     2.方法

     2.1 数据预处理收集病案中的中药口服方剂，采用Excel 2019软件建立数据表格，并按照《中药大辞典》[11]对中药的性味、名称等进行统一规范。2.2 数据分析采用一人录入、一人检验方法，将处理后资料录入“中医传承辅助平台(V2.5)”，建立数据库。运用“频次分析”“性味归经统计”模块，统计用药频次及药物四气、五味等；通过“方剂功能”模块，采用改进的互信息法、关联规则分析法、复杂系统熵聚法、无监督的熵层次聚类统计药物常用组合、核心组合和新方。

     3.结果

     3.1 一般规律3.1.1 药物使用频次：616份处方使用中药共124味，其中使用频次≥200次的药物26味。见表1。

    

     表1 使用频次≥200次的药物3.1.2 常用药物药性、药味统计：南征教授治疗消渴肾病气阴两虚兼瘀毒证药物药性以寒性为主，其次是温性；药味以甘味、苦味居多。见图1。

    

     图1 常用药物药性、药味分布3.2 基于关联规则的组方规律分析基于关联规则分析方剂的组方规律，将“支持度个数”设置为493，“置信度”设置为0.95，聚类分析中出现频次≥570次的药物组合。关联规则网络见图2。常用药对有土茯苓-酒大黄、土茯苓-榛花、土茯苓-黄芪、土茯苓-黄精等。见表2。

    

     图2 关联规则网络图3.3 基于复杂系统熵聚类的新方分析3.3.1 药物核心组合分析：在关联度分析结果的基础上，将“相关度”设置为7，“惩罚度”设置为4，基于复杂系统熵聚类的方法，得出8组药物核心组合。见表3。

    

     表2 出现频次≥570次的药物组合[次(%)]

    

     表3 药物核心组合统计表3.3.2 新处方分析：在上述核心组合的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到新处方4个。见表4。

    

     表4 新方组合统计表

     4.讨论

     “肾消”病名首见于《外台秘要》：“渴饮水不能多，但腿肿脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此是肾消病也。”消渴病日久不愈，累及肾脏，临床以下肢浮肿、消瘦、尿频、小便浑浊等为主症。阴虚为本、燥热为标是其基本病机，因此在治疗上，以清热润燥、养阴生津为主。南征教授认为，消渴病日久不愈，热毒、痰湿、血瘀、水毒等邪气相互作用，互结成毒，导致散膏功能失和，毒邪伏于膜原，久伏不出，损伤膜原，随其气迁，从气街处而入，经咽损伤肾络，导致了肾体用皆损，最终形成消渴肾病[12,13,14]。本病的病位在散膏，相当于西医学“胰腺”的部位；毒损肾络是本病的病机关键，并贯穿于疾病始终。因此“调散膏，达膜原，解毒通络益肾”是消渴肾病的根本治疗大法[15]。本研究发现，南征教授治疗消渴肾病之气阴两虚兼瘀毒证用药以甘、寒类为主，甘味药能生津、能补虚，寒味药能清热，可起到益气养阴的作用；结合具有通络作用的中药，如土茯苓、酒大黄解毒通络，黄芪补气通络，丹参活血化瘀通络，草果、槟榔、厚朴导邪通络等，共奏益气养阴、活血化瘀之效。基于无监督的熵层次聚类分析并结合关联分析，得出南征教授治疗消渴肾病之气阴两虚兼瘀毒证的主方为“土茯苓、酒大黄、榛花、草果、厚朴、槟榔、黄芪、黄精、丹参、紫荆皮、木蝴蝶、金荞麦、覆盆子”。其中黄精、黄芪合用益气养阴、安和五脏为君；土茯苓、酒大黄、榛花通络解毒、除湿排毒，共为臣药；金荞麦、紫荆皮、木蝴蝶行少阴、护咽喉、通经达络，达到下病上治的目的，配合丹参活血化瘀，覆盆子滋补肝肾，共为佐药；厚朴、草果、槟榔为达原饮之主要药物，三药合用除邪毒、领诸药直达膜原，为使药。主方体现了益气养阴、活血化瘀、解毒通络益肾之治法。现代药理研究显示，黄芪提取物能够从调节糖脂代谢、抗氧化应激、抑制炎症反应等多个方面防治DN[16]；黄精多糖可抑制纤维化，从而保护肾脏[17]；土茯苓能降低血肌酐及尿素氮，减轻高尿酸血症对肾脏的损伤[18]；大黄可以通过调节TGF-β，调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、降低尿蛋白排泄、抑制肾小球系膜细胞增殖，延缓DN的进程[19,20]，其中以酒大黄效果最佳[21]；榛花有类胰岛素样作用，可有效降低血糖[22]；草果通过抑制脂肪酶和α-葡萄糖苷酶活性而降低血浆葡萄糖水平[23]；槟榔碱通过保护胰岛β细胞的功能而促进胰岛素的分泌[24]；厚朴酚能够上调肝转运体Oat2、Oatp2b1 m RNA表达，同时还能下调肾转运体Bcrp、Mrp4 m RNA表达，以达到降低血糖的效果[25]。综上，诸药合用在控制血糖的同时还可以起到保护肾脏的作用。在临床应用中，南征教授秉承着“观其脉症，知犯何逆，随证治之”的原则，根据患者的症状不同，随症进行加减。如口干者，加用玄参、石斛、天花粉、五味子、葛根清热生津止渴；手足心热者加用青蒿、地骨皮清虚热；小便频、尿中有泡沫者，加用金樱子、芡实收敛固涩；盗汗者，加用牡蛎、麻黄根、浮小麦清虚热而止汗；大便干者，加用当归、肉苁蓉滋阴通便；失眠者，加用酸枣仁、首乌藤、柏子仁一类安神的药物。可因并发症的情况进行加减，如合并手足麻木等周围神经病变的患者，可联用消渴通痹汤加减；合并眼干眼涩、视物模糊视网膜病变者，可用决明子、青葙子进行加减。基于无监督的熵层次聚类算法，共得到新处方4个。新方(1)和新方(3)可看作由生地生姜煎丸化裁而来，五味子酸温、生津敛阴，石斛、葛根生津止渴。覆盆子益肾固精，黄连“止消渴”，当归补血活血。新方(3)中地骨皮“入肺降火，入肾凉血凉骨”，枸杞子有“补水之火之功效”，玉竹、天花粉生津止渴，西洋参甘苦、补阴退热。姜制益元，扶正药配[26]。新方(2)中的车前子“利水通小便”，泽泻“利水而泄下”，金银花、连翘清热解毒；锦灯笼、川贝母可用于治疗咽喉不利。诸药联合应用可用于本病兼有尿路感染、咽喉不利的治疗。新方(4)以生脉散进行化裁，方中生地黄滋阴清热、甘寒生津，人参补元气、生津液，麦冬益气生津、清心除烦，小蓟、藕节、茜草止血，柏子仁、首乌藤安神，本方可以作为本病兼有血尿、失眠的患者。本研究共挖掘了8个药物核心组合规律及4个新方，但仍有一定的局限性，存在人机分离现象，不能完全反映南征教授的用药经验。所得4个新方，不可作为基础方，仅可在兼有不同症状时使用。希望今后研究更加系统化，征询南教授本人见解，采用人机结合的方式得到更为准确的结论。

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     本文转自：《北京中医药》2022-9-25，编辑：徐一涵；图片来源于pexels，若侵权删除。

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