攻克急性早幼粒细胞白血病的大幕是怎样揭开的
2022/5/21 12:28:09 棒棒医生
急性早幼粒细胞白血病(APL，约占急性髓性白血病的10%)本是白血病中恶性程度最高的一种类型，现在却成为预后最好的，不需要造血干细胞移植就基本可以治愈，可以算是被攻克的一种白血病了。
这一伟大成就中国医生做出了关键性的贡献，他们发明了两种疗法，全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)，与经典化疗的细胞毒作用迥然不同，它们分别开启了恶性肿瘤诱导分化和诱导凋亡的新境界。这种境界似乎更具有东方文化的特质，其实仍然是科学精神的必然。
其中，ATO治疗APL特殊疗效的发现过程尤为曲折漫长，大约自1970年代初开始，持续到1990年代初，20年时间才从一团迷雾中理出头绪来。
为什么需要如此长的时间？
药物用上去，疾病就完全缓解，就可以长期无病生存，三五年也就可以充分看出来了，不是显而易见的事吗？为什么竟然花了20多年的时间？
主要原因之一是，疾病的分界不清。
这其实也是传统医学的特点。我们对疾病的病因、病理以及疗效评价都缺乏精确的界定，往往满足于笼统的表面的描述和感知。
从表面看，白血病的症状和其他病有什么区别吗？三大症状贫血、出血和感染其实并非是整齐划一一起呈现的，而是千变万化，面目迥异的。有的病人就像感冒，有的像普通的流鼻血，有的像牙龈炎，有的还以为是中风，有的甚至被送进骨科。它们和其他的病是无法凭着望闻问切的方式简单区分开来的，它们在传统医学里会被诊断为各种各样的病，唯独不会统一诊断为白血病。
所以，并非是古代没有白血病，而是因为它们没有被识别出来。
为什么这些表现各异的病最后被统一诊断为白血病呢？
是因为，现代医学发现，这些不同症状具有共同的本质。
19世纪上半叶，医学对疾病本质的理解早已超越抽象的体液、元素、气血、阴阳，而牢牢建立在病理实体---病灶上。所有的疾病都有实体的病灶，结核不是什么邪毒瘀肺，而是肺组织里特殊的炎症反应增殖、干酪样坏死，是可以清晰观察并描述的一个实体。
魏尔肖则更进一步，认为疾病的实体就是有机体改变了的部分，确切地说，就是改变了的一个细胞或细胞群。这就是细胞病理学，它成为现代医学最坚固的堡垒之一。
1945年，魏尔肖(Virchow)和贝内特(Bennett)同时在尸体解剖中发现，有一类病人的尸体标本中除红细胞外可以观察到大量白色的有核细胞。贝内特认为是这是一种化脓症，而魏尔肖认为是白细胞增多，给取名为白血病(leukemia)。
这就是疾病的本质、本体。不管病人的症状是感染还是出血还是贫血还是二者组合三者都有，它们的共同本质就是血液里白细胞的异常增多。只要看到这一特征，就可以把它们归于一类疾病，白血病。脉搏快一点慢一点强一点弱一点舌苔厚一点薄一点，都是无关本质徒增困惑干扰的东西。
魏尔肖后，病理学家们没有停止前进的步伐，他们更进一步把白血病分出了髓原性白血病、淋巴细胞白血病，又发现了单核细胞白血病。
这种无止境的愈分愈细并不是无意义的，因为不同类型的病情演变及预后区别往往巨大，治疗也完全不一样，尤其是后来发现的急性早幼粒细胞白血病。
是谁，什么时候，把急性早幼粒细胞白血病从纷繁复杂的白血病中拎出来的呢？
他的名字叫Lelf K.Hillestad，我对他的生平一无所知(非常期望有人知道告诉我)，医学史里没有他的介绍，只知道他的名字写进了血液病学的各种教材文献。他最早报道，详细准确地描述，并确定了“急性早幼粒细胞白血病”的病名。
他的病例报告文献原文一般数据库里也找不到，我是托美国朋友在美国国家医学图书馆里找到的。
这份文献详细记录了3个特殊的病例。
病例1是一名31岁的女性，平素身体健康，于1956年1月6日因严重的月经出血持续一周住某医院。同时有发热、贫血、四肢散在瘀斑。妇科检无发现。肝、脾、淋巴结不大。血检显示红细胞沉降率(ESR)正常，轻度贫血，血小板正常，白细胞减少，外周血有4%的中幼粒细胞。出血时间和凝血时间均延长。输血和维生素K治疗没有效果。转入作者所在医院后，做了进一步的血液学检查，有明显的纤维蛋白原减少，外周血涂片见少量原始粒细胞，约70%为早幼粒细胞和中幼粒细胞。因为有严重的出血倾向，没有检查骨髓，但外周血图像和临床特点足以诊断为急性髓性白血病。予以大剂量可的松治疗并输血，毫无效果，入院48小时后即死于严重的肠道和子宫出血。
病例2是一名28岁女性，以前健康，主诉头痛和弥漫性腹痛两周，1956年5月31日入院前五天发现右大腿有血肿，皮肤少数瘀斑，伴便血。血沉也正常。外周血以早幼粒细胞为主，占84%。骨髓几乎全是早幼粒细胞，其他细胞很少。入院第5天也开始使用强的松龙治疗，但治疗的当天就突然感到严重的头痛，不久失去知觉，12小时后即死于脑出血。
例3是一名此前健康的42岁男性，1957年1月出现短时间的下腰痛，接受一种退烧镇痛药治疗。1月13日出现右眼结膜下出血，右大腿瘀斑。1月30日转到作者医院，骨髓中充满了早幼粒细胞。使用泼尼松龙治疗，入院后仅6天，患者突然出现头痛、恶心和感觉异常，随之昏迷不醒，8小时后死于脑出血。
这三例临床表现并不尽然相同，但作者从不同中发现了相同的特质，他总结为：1)只有几周时间的快速致命进程。2)(外周血和骨髓)白细胞形态以早幼粒细胞为主。3)有严重的出血倾向，纤维蛋白溶解和血小板减少症。4)ESR正常。
由于这些共同特征，Lelf K.Hillestad建议把该类型白血病独立出来，可名之为“急性早幼粒细胞白血病”，因为“它似乎是恶性程度最高的急性白血病”。
一个新病就这样诞生了。
临床医生一生只要发现一个新病(世界公认)，就足以名垂医学史。中国能享此殊荣的医生可能只有一二子。
这种清晰的分界随后被血液学界重复观察、验证、接受，并于1976年被纳入FAB分型中，成为急性髓性白血病的一个独特类型。
按说，既然APL被准确区分了，砷剂的特殊疗效不是呼之欲出了吗？
事情并非如此简单。
因为，在国外，砷剂治疗白血病早已被淘汰。它一开始主要用于治疗慢性粒细胞白血病，但随着更为有效的放疗和化疗(马利兰)的出现，它被淘汰了。APL的新型发现后，谁又会想到被淘汰的“垃圾”中居然有单独对其特效的药呢？
而在国内，哈尔滨的医生们70年代初启用砷剂治疗白血病也仅仅是因为当时缺医少药，无奈盲目一试，并没有任何动物实验、临床试验或药理实验的依据。在“试验”过程中，取得的实际疗效也远远也低于其他医院联合化疗的水平(详见我的《1979年中国白血病治疗达到什么样的水平》)。所以，即使在哈医一院内部，对此疗法也长期缺乏信心，未取得共识和清晰认识，必须和化疗和中药联合才行。其根本原因就在于，他们没有及时把APL从众多白血病类型中分别出来，进行分组对照观察，疗效无法显现。
而这种精确的疾病分界其实早在1957年就开始了。
欲攻克一病，必先认识其本质。Lelf K.Hillestad虽然对APL一筹莫展(只有激素、输血等原始招数)，但他认清了“敌人”，拉开了大幕，后世医生沿着他指明的方向，才有了攻克的可能。
让我们记住这个名字，Lelf K.Hillestad。
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