无创产前基因检测的纵深化发展与产品竞争
2018/2/2 16:44:00 功能医学与荷尔蒙
无创产前基因检测作为目前技术最成熟，应用最广泛的临床基因检测技术，并没有止步不前，而是在不断的朝纵深发展，成为基因行业竞争最为激烈的领域：
早在2016年12月3日——药明康德集团企业明码生物科技就发布其无创孕前基因筛查产品——“福码”(FamilyCODE)。
“福码”可一次性检测135种亚洲人群中高发的严重隐性遗传病(涉及77种遗传性代谢病、15种遗传性血液免疫病、12种遗传性神经肌肉病、8种遗传性视力听力障碍、4种遗传性泌尿系统疾病、19种多系统综合征及其他遗传病等)。
2017年，博奥生物集团有限公司主导制定的国家标准《染色体异常检测基因芯片通用技术要求》(GB/T 35533-2017)获准颁布，填补了我国在细胞遗传学领域国家标准的空白。
2018年1月，华大基因完成开发了一种基于大数据的无创地贫检测技术，无需先证者样品，即可对地贫常见突变类型进行无创检测。该技术通过前期华大团队研究的2万例地贫的数据，构建了中国人群的地贫单体型，利用孕妇及其丈夫的地贫基因型信息推测父母单体型，结合孕妇血浆测序数据进一步推测胎儿的单体型，实现地贫常见突变类型的无创检测。
2018年1月23日，广州金域医学检验集团股份有限公司(简称“金域医学”)宣布与“NIPT之父”香港中文大学卢煜明教授，以及赵慧君教授、陈君赐教授(以下简称卢煜明团队)在高端无创产前检测(NIPT)领域进行深度合作。金域医学拟认购卢煜明团队成立的DRA COMPANY LIMITED(简称“DRA公司”)50%的股权。今后双方将结合各自的资源优势，共同提升高端无创产前检测领域的科学技术水平。
可以说，目前整个基因检测行业处于肿瘤基因检测等待突破，无创产前基因检测向纵深竞争发展，最近几大基因检测龙头企业相继发布其在无创产前基因检测新产品：
华大基因NIFTY?全因1.0 正式亮相!
华大基因推出NIFTY?全因1.0，在原有检测的基础上将测序的数据量提升至25M，同时可用于检测所有染色体数目异常，以及88种明确的染色体缺失/重复综合征，以实现胎儿染色体异常的精准、全面筛查，助力我国出生缺陷防控事业的发展。
25M测序量
显著提升CNV准确率!
众所周知，CNV检测的准确性与测序的数据量有着密切的关系，华大基因NIFTY?全因1.0检测数据量提升至25M后检测表现优异，对5M以上染色体缺失/重复综合征，检出率可达到95%以上，大大提高了染色体缺失/重复综合征检测的准确性。
图2. NIFTY?全因1.0检测数据量达25M后检测表现优异
88种缺失/重复综合征
全面筛查胎儿染色体异常!
除21-三体、18-三体、13-三体外，NIFTY?全因1.0还可对性染色体异常进行检测。性染色体异常发病率高，宫内大多无表型，临床表征到青春期逐步显现，目前没有有效的筛查方式，无创产前基因检测无疑为性染色体异常提供了新型有效的检测方式。可检测的范围还包括临床高发的16-三体以及22-三体等其他常染色体非整倍体。与此同时，华大基因还综合多个权威数据库，筛选出88种临床意义明确、临床表现严重的染色体缺失/重复综合征同步进行检测。部分地区还将为孕妇免费提供氨基酸、维生素等孕期营养检测，全面呵护母婴健康。
表2. 华大基因NIFTY?全因1.0检测范围
贝瑞基因产品升级——贝比安Plus让百种染色体疾病无所遁形
贝比安Plus可检测100种胎儿染色体疾病
目前，贝瑞基因的重要产品——贝比安Plus将再度升级，可检测的胎儿染色体异常疾病扩增至100种!包括17种胎儿染色体非整倍体、76种胎儿染色体大片段缺失/重复综合征和7种相对高发的大于3Mb并位于特定的症候群相关染色体片段位置的微缺失疾病。
贝比安Plus，仅需抽取10mL孕妇外周血，即可在孕早期对100种胎儿染色体疾病进行检测，安全、简便、无创伤，是目前预防出生缺陷的一种极为有效的手段，对于出生人口质量提高具有积极意义。
贝比安Plus自2015年上市以来，已经成功收集并完成回访的样本数目超过10万例，是国际上第一个完成10万例以上样本的NIPT-Plus临床检测产品。截至2017年12月的统计数据表明，贝比安Plus的PPV和NPV分别高达95.6349%和99.9970%，远高于业界平均水平，获得临床医生的普遍认可。
全新升级的贝比安Plus，具有以下显著优势：
1. PCR-free建库方法，保证贝比安Plus检测的精准度
创新使用PCR-free建库方法，极大的避免了扩增引入的偏差，显著提高文库质量，降低测序序列冗余度。PCR-free是贝比安Plus检测精准的核心利器。
2. 贝比安Plus的检测指标均远超贝勒医学院同期发表的数据
以检测DiGeorge、PWS/AS为例，贝瑞基因的贝比安Plus对CNV检测的PPV分别高达93.33%和100%，均远超贝勒医学院的21.43%和0，处于国际领先水平[1]。
安诺优达推出“无创优+”探查更多产前染色体异常
安诺优达无创产前DNA检测技术实现新突破，研发出了NIPT-SCCD(Sub-chromosomal Copy Number Variation Detection)分析流程。
NIPT-SCCD分析流程结合cfDNA深度测序，基于独立构建的NTBD背景数据库的9个数据子集，根据每一个样本的测序数据特征进行精确匹配，降低了因个体差异、运输条件、实验流程等的变化造成数据干扰；同时，采用多维度分析策略，通过样本测序数据的自身背景和数据库背景双向校正，降低系统噪音，还原样本染色体真实状况。独创性双通道数据分析模型，独立进行数据分析，计算结果相互验证；候选结果再经过三重维度过滤系统评估，进一步保证了结果的准确性。
NTBD背景数据库
将传统背景数据库分为9个聚类，将样本分配距离最近的聚类中，实现样本数据的精确分析
双通道数据分析模型
进行Model1和Model2双通道数据分析，结果相互验证，避免了一个假阳性CNV的报出，并在羊水细胞结果中得到验证
应用NIPT-SCCD分析流程，通过增加测序深度，采用双通道数据分析模型对比及三重维度过滤技术，安诺优达现已开发完成全新无创产前DNA检测升级技术——无创优+，一次检测即可发现包括T21、T18、T13、性染色体非整倍体，以及相对高发的11种染色体微缺失微重复综合征在内的共计18种胎儿染色体疾病，实现检测范围的飞跃。
无创优+技术覆盖范围
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检测疾病种类
异常区域
发病率
临床特征
3种常染色体非整倍体疾病
唐氏综合征(T21)
21号染色体
1/600-1/800 新生儿
特殊面容、智能落后、生长发育障碍和多发畸形
爱德华氏综合征(T18)
18号染色体
1/4000-1/5000 活产婴儿
面容特殊、严重智力低下、肌张力亢进、严重认知障碍；99%-100%伴有先天性心脏病
帕陶氏综合征(T13)
13号染色体
1/10000
小头畸形、前脑无裂畸形、多指(趾)、严重精神异常、反应迟滞、张力低下、伴有先天心脏缺陷
4种性染色体非整倍体疾病
特纳综合征(45，X)
性染色体
1/2500女性新生儿
身材矮小、短颈/蹼颈、乳头间距宽、乳房发育不良；部分发育迟滞、失语、行为问题，卵巢早衰
克氏综合征(47，XXY)
性染色体
1/500-1/1000男性新生儿
身高较高、四肢长、面部体毛稀疏或无、睾丸小、乳房过度发育、不育
超雄综合征(47，XYY)
性染色体
1/1000男性新生儿
外表正常、体型高大、易激惹、有行为、压力问题；部分有智力问题
超雌综合征(47，XXX)
性染色体
1/1000
部分患者癫痫、肌张力低下；部分卵巢功能异常、间歇性闭经、乳房发育不良
11种染色体微缺失微重复综合征
1p36 deletion syndrome
1p
1/5000-1/10000
特殊面容、视听障碍、心脏结构异常、癫痫、肌张力低下、多发畸形；生长迟缓、严重语言发展迟缓、情绪不易控制、寿命多数正常
2q33.1 deletion syndrome
2q
1/20000-1/40000
行为/精神异常；婴儿喂养困难；高腭；腭裂；腹股沟疝；智力障碍；癫痫；身材矮小
Cri-Du-Chat syndrome
5p
1/20000-1/50000
出生后尖锐的、猫叫样哭声；严重的智力低下和多动症、可能伴有心脏、神经及肾相关的异常和畸形
8p23.1 duplication syndrome
8p
1/9000-1/18000
面部形状异常 、行为异常 、语言发育迟缓、 智力障碍、 心脏和大血管畸形
8p23.1 deletion syndrome
8p
1/9000-1/18000
心脏形态异常、房室管缺损 、先天性膈疝 、隐睾、 房间隔缺陷、 多动 、智力障碍
Langer-Giedion syndrome
8q
罕见
毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下，寿命可至成年
11q23 deletion syndrome
11q
1/100000
生长和智力障碍；面部和指异常、心脏缺陷、血小板减少、全血细胞减少、三角头畸形等
15q26 overgrowth syndrome
15q
1/8500-1/17000
肾脏异常、 智力障碍、 身材高大
Angelman syndrome
15q
1/10000-1/40000
频繁出现不合时宜的大笑、多动、注意力仅能短暂集中等；严重的智力发育迟滞、癫痫、语言功能损伤
Prader–Willi syndrome
15q
1/25000
张力减退、反射减弱、吞咽困难；过量饮食、向心性肥胖、智力发育迟缓
22q11 deletion syndrome
22q
1/4000活产婴儿
颜面异常、理解困难或学习能力缺失、精神分裂症强制性障碍、心境障碍、抑郁症、对立违抗障碍等
End
根据前期回顾性实验和模拟血浆实验，证实无创优+技术利用NIPT-SCCD流程可有效检出包括22q11.2综合征、 Angelman/ Prader–Willi 综合征和8p23.1 缺失综合征在内的染色体片段大于3Mb的染色体微重复微缺失综合征，成功实现了检测范围从染色体非整倍体至染色体微缺失微重复综合征无创检测的飞跃。
诺禾致源个人基因组遗传病携带者筛查模块升级
最近，诺禾致源个人基因组遗传病携带者筛查模块也进行了升级，共能检测133种单基因遗传病。此次升级诺禾致源特有的中国人千人数据库增加了新的数据，届时部分客户会有新位点解出。检测结果也更加准确可靠，使得更具指导意义。
之所以NIPT成为兵家必争之地，因为无创产前基因检测的意义巨大并且市场庞大，随着能检测的遗传性疾病越来越多，产品越来越高端纵深，市场还是处于增量的过程，而非已经达到顶点：
出生缺陷病种繁多，目前已知的至少有8000-10000种。通过出生缺陷监测来了解一个国家或地区人群主要出生缺陷的发生率及其动态变化趋势，并结合相关调查资料来估算出生缺陷的总体发生水平。据估计，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，以全国年出生数1600万计算,每年新增出生缺陷约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例。
遗传性疾病可以分为染色体病、单基因遗传病、多基因遗传病和线粒体遗传病四大类。单基因遗传病就是由于一个基因突变，一般是由于基因编码的功能蛋白质无法满足正常生理需求所导致的遗传性疾病。根据世界卫生组织公布的数据，全球已经确认的单基因遗传病约有7000种，并且每年在以10-50种的速度递增。常见的单基因病有地中海贫血、白化病、苯丙酮尿症、红绿色盲、血友病等。
有研究显示平均每个正常人携带有2.8个隐性遗传病的致病突变，这些突变即可来自父母，也可源于自身，都有可能遗传给下一代。隐性遗传病患儿往往双亲没有任何症状，且常规产检中无法检出异常，直到出生后出现病症才得以发行。如果提前进行遗传病携带者筛查，及时发现致病突变携带情况，提示生育患儿的风险，结合遗传咨询，产前诊断或诊断、辅助生殖等措施，可有效避免严重遗传病的发生。对于降低出生缺陷，提高人口素质具有重要意义。
来源：基因谷
http://weixin.100md.com
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