喝酒不仅损伤干细胞导致DNA突变，还会让你变得更傻！
2018/3/6 16:51:04 功能医学与荷尔蒙

     最新一期顶尖学术刊物《自然》一项研究成功揭示了酒精及其代谢产物如何在体内对干细胞的基因组DNA造成大量突变损伤，印证了饮酒伤身的观点。

    

    

     ▲缺领导这项研究的剑桥分子生物学实验室的Ketan J. Patel教授

     俗话说，喝酒伤身。尤其是年关将至，应酬喝酒在所难免。

     然而，今天的国际顶级期刊《Nature》杂志发表一篇研究显示，酒精会破坏造血干细胞，造成其基因组DNA大量突变损伤，这从分子机理上面再一次印证了喝酒伤身的观点。

     1解酒基因ALDH

    

     大家对喝酒脸红的人恐怕一点也不陌生，常常一些人喝上一杯酒就面红耳赤。

     这是什么原因呢？最关键的还在于他的与酒精相关的基因的不同。这类基因中关键的一类叫做乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase，缩写ALDH)，又被某些保健品贩卖人士称为“解酒基因”。

     乙醇脱氢酶负责将乙醇(酒精)氧化为乙醛，生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸(即醋的成分)。乙醛，大家都知道有毒，且一直被认为具有致癌性，并且乙醛就是造成“面红耳刺”的罪魁祸首!

     负责人体内乙醛转化的主要是肝中的乙醛脱氢酶(ALDH)，其中，ALDH1与ALDH2在催化速率上有很明显的差异，ALDH2对乙醛的KM低于ALDH1，约后者的1/10，因此，在人体中，ALDH2是主要负责乙醛转化的同工酶。

     2乙醛让DNA不稳定

    

     一直以来，科学家们都相信饮酒与癌症病发以及死亡有着脱不开的干系，这可能和酒精在人体内的代谢产物乙醛有关——这类物质会影响DNA，从而诱发突变。

     这背后有着怎样的作用机理呢？

     来自英国剑桥的Ketan Patel教授与他的课题组为了回答这个问题，首先敲除了小鼠的ALDH2基因。先前的研究表明，当ALDH2酶存在时，动物体内的乙醛含量可以得到有效控制，使乙醛对DNA的影响降到最低。相反，当它缺失时，可想而知，乙醛在细胞中就会大大增加。

     研究者们在这篇《Nature》文章中发现，在ALDH2基因被敲除的小鼠里，骨髓细胞中姐妹染色单体的交换次数上升了2.3倍!这表明小鼠细胞中无法得到及时降解的乙醛让DNA变得不稳定。与这个观察一致，在酒精的作用下，突变小鼠骨髓细胞内的姐妹染色单体交换次数猛增4倍!

    

     ▲缺乏乙醛脱氢酶，会让骨髓细胞的DNA变得不稳定，而酒精能加剧这一现象(图片来源：《自然》)

     另外，在细胞内，如果染色体发生断裂，就很容易形成“微核”结构。这样一来，就可以通过计算微核数目有没有变多，就能判断小鼠的DNA是否不稳定。研究者们的实验结果显示，缺乏ALDH2的小鼠，微核数显著增加了2.9倍。这进一步说明乙醛让DNA变得不稳定。

     3稳定基因FANCD2来救驾

    

     FANCD2是一种DNA交联修复蛋白，能帮助不稳定的DNA进行修复。因此，有FANCD2的话，就会有效地稳定被乙醛破坏的DNA。

     研究者们进一步发现，一旦这个FANCD2基因也被敲除的话，小鼠的微核数猛增9.5倍，染色体在形态上也出现了明显的异常。这进一步验证了FANCD2是一种DNA的蛋白。

    

     ▲FANCD2能让DNA变得稳定。当它也失去作用时，DNA的不稳定性有明显上升，染色体也出现异常(图片来源：《自然》)

     4酒精造成干细胞基因组突变使之活性降低

     更有趣的是，在酒精的作用下，无论是代表DNA不稳定性的微核数，还是染色体在形态上的异常，都越发严重起来。这些结果也有力地证明，在缺乏乙醛降解能力，且DNA交联修复受影响的动物体内，酒精和其代谢产物能对DNA造成灾难性的后果。

    

     ▲酒精能加剧骨髓细胞的DNA不稳定性(图片来源：《自然》)

     研究人员的下一个问题，是这些灾难性的后果究竟有多深远。于是，他们对这些造血干细胞进行了全基因组测序，并检验了它们的生理功能是否受到影响。

     研究人员发现，造血干细胞在受损DNA的影响下，活性出现了显著降低。用研究人员的话说，这些“造血干细胞在功能上严重受损，并和衰老的造血干细胞有着类似的特点”。不幸的是，这些异常会被传递到无数源自这些造血干细胞的血细胞中。当这些在人体中承担重要生理作用的血细胞出现异常，人又怎么健康得了呢？

     近日，最新一期国际国际医学期刊《柳叶刀-公共卫生》杂志发表了一项来自法国的超过三千万人的回顾性研究表明，大量饮酒是所有类型痴呆的主要风险因素，并且与早发性痴呆之间的关系更为明显。

     研究结论?

     以往，关于酒精对认知健康的影响的研究结论并不一致：一些研究表明轻度饮酒或许有益健康(欢迎查看本公众号原创文章震惊!罗彻斯特大学发现适量饮酒竟然有好处：帮助大脑排除毒素!)，而另一些研究则发现酗酒会增加痴呆症患病风险。

     世界卫生组织(WHO)将酗酒(长期大量饮酒)定义为：男性每天饮用超过60g的纯酒精，女性每天饮用超过40g纯酒精。

    

     这篇文章专门研究了酒精使用障碍对健康的影响，包括已确诊的精神和行为障碍患者，以及酒精损伤所致的慢性病患者，这项研究使用了法国国家医院出院数据库的数据。

     在2008年至2013年间，法国有3160万人出院，其中超过110万人被诊断为痴呆症并被纳入研究，86%的人存在酒精使用障碍(分为酒精滥用和酒精依赖两类)，大多属于酒精依赖。

     研究数据显示，大约3%的痴呆病例可归因于酒精相关的脑损伤，近5%的痴呆病例存在其他酒精使用障碍。然而，在5.7万例早发性痴呆患者(65岁以下，占5%)中，这些数值有所增加，其中39%的病例归因于酒精相关的脑损伤，18%的病例存在其他酒精使用障碍。

    

     ▲痴呆(A)与早发性痴呆(B)相关统计分析(图片来自The Lancet)

     总体而言，酒精使用障碍与各类痴呆症三倍风险的增加有关，也是与痴呆症发生最密切相关的可变风险因素。

     队列研究结果显示，6.2%的男性病例存在酒精使用障碍，而痴呆症男性中这一比例为16.5%。在女性病例中，这一数据分别为1.5%和4%。

     当排除酒精相关的脑损伤这一因素，酒精使用障碍仍然与血管性痴呆和其他类型痴呆症两倍风险的增加有关。具体来说，6.2%的男性出院病例患有酒精使用障碍，而这一比例在血管性痴呆患者中为11.2%，在其他类型痴呆症患者中为9.8%；在女性病例中，这一数据分别为1.5%、3.1%和2.5%。

    

     ▲痴呆在全球各个地区的情况(图片来自The British Scholarship Journal)

     这些研究结果表明，酒精使用障碍所致的痴呆症情况比之前认为的要严重得多。因此，酗酒是各类痴呆症发病的主要危险因素。社会需要采取多种措施缓解这一情况，比如，控制供应、增加税收、禁止广告和售酒，同时对酒精使用障碍尽早发现和治疗。

     英国埃克塞特大学医学院的Clive Ballard教授在相关评论中写道：“这项研究非常重要，强调了酒精使用障碍作为可变风险因素预防痴呆的可能性，这些证据是确凿有力的，为相关公共卫生管理政策提供了明确的信息。”

     来源：基因谷

    

    

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