肺脏干细胞与再生医学之肺上皮的再生

肺脏干细胞与再生医学之肺上皮的再生
2018/3/6 16:51:04 功能医学与荷尔蒙

     来源：《现代干细胞与再生医学》庞希宁徐国彤付小兵

     编辑：中科政兴

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     肺脏的结构和功能

     肺脏在解剖上由三个不同的区域组成:气管、细支气管和肺泡。每一区域均覆盖有不同类型干细胞再生而来的特定上皮。气管和细支气管构成导气部,肺泡是肺脏的气体交换部位。气管覆盖有假复层上皮,主要由基细胞、纤毛细胞和 Clara细胞(分泌黏液的非纤毛细胞)组成。细支气管覆盖有基细胞、 Clara细胞、纤毛细胞以及散在的神经内分泌细胞簇。最小的细支气管称为呼吸性细支气管,开口于肺泡管,并行生出多重肺泡囊,每一肺泡囊由数个肺泡组成。肺泡上皮很薄,并且在肺泡之间的结缔组织高度血管化,富含毛细血管,以保证肺脏空气和血液之间实现气体交换。据估计成年人肺脏大约含有3×10⁸个肺泡,气体交换表面积达到451.5~516cm²(70~80平方英寸)。

     肺泡上皮包括两种类型:Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞。多数I型肺泡细胞是介导气体交换的扁平细胞。Ⅱ型肺泡细胞散在分布于I型肺泡细胞之间,且较I型肺泡细胞体积偏大并分泌肺表面活性物质。表面活性物质能够通过减少水分子之间的作用力降低组织液体的表面张力,促进肺泡在吸气时膨胀。巨噬细胞作为免疫防御一线细胞能够监视肺泡,吞噬粉尘和碎片。这些异物通过吞噬负载颗粒移出肺泡并进入导气部,在此,通过纤毛摆动以咳嗽或吞咽形式将异物清除至肺外。

     人肺上皮在高氧、吸入毒性物质时受损,统称为急性肺损伤( acute lung injury,ALI)。在肺泡内,Ⅰ型肺泡细胞是主要受损的细胞类型。肺泡损伤会导致慢性阻塞性肺病( chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)的发生,例如肺气肿、肺纤维化。实验研究中,酸雾、博来霉素( bleomycin,BLM)、弹性蛋白酶或脂多糖均可诱导动物形成急性肺损伤。

     肺泡上皮的再生

     许多因素都可以导致肺泡损伤,如高氧、毒性物质吸入,所有这些被称作急性肺损伤(ALI)。在实验动物中,酸雾、博来霉素、弹性水解酶或脂多糖等能被用来诱导ALI肺泡损伤能导致慢性阻塞性肺病(COPD),如肺水肿和肺纤维化。Ⅰ型肺泡是ALI中主要的受损细胞。Ⅰ型肺细胞是通过Ⅱ型肺细胞充当的干细胞增殖和分化进行再生的。然而,并不是所有的Ⅱ型细胞都是干细胞, Reddy等(2004)从高氧处理的大鼠的肺泡分离培养了Ⅱ型肺细胞,得到了E-黏钙素阴性和阳性二个亚群。E-黏钙素阳性亚群主要是损伤的细胞,是静息的,表达低水平的端粒酶;E-黏钙素阴性亚群能抵制高氧,有增殖能力,并表达高水平的端粒酶,表明它是干细胞亚群。然而,这些细胞的分子表型仍没有被鉴定。

     几个生长因子对调控损伤诱导的肺泡再生是重要的。FGF-1、EGF和HGF在体外能刺激Ⅱ型肺泡细胞的有丝分裂。在这些因子中,HGF在启动肺泡修复中发挥着核心作用,这与其在肝脏再生中的作用类似。ALI3~6个小时以后,内皮细胞和肺泡巨噬细胞内的HGF合成被诱导,同时伴随着HGF受体c-Met的迅速消失,表明HGF与其受体结合并被内吞。肺泡上皮细胞表达u-PA,它能裂解HGF前体和尿激酶受体,而在体外培养的小鼠的肺泡上皮细胞中,HGF能上调u-PA活性。与在肝脏中的情况类似,转录因子C/EBPα、β、δ在肺泡再生的早期发挥作用。这些因子在Ⅱ型肺细胞中都存在;C/EBPα、β也存在于肺泡巨噬细胞中,它们的mRNA在脂多糖或博来霉素诱导的ALI中显著升高,这表明它们在激活一组与Ⅱ型肺细胞增殖有关的立早基因的过程中发挥作用。

     在HCl体内诱导的小鼠肺泡损伤中,hrhge静脉注射能诱导Ⅱ型肺细胞增殖,这进一步证实了HGF在肺泡再生中的重要性。此外,给博来霉素诱导的肺泡纤维化小鼠静脉注射 huge能抑制纤维化改变,这是由于它能抑制胶原的累积。在ALI患者的肺水肿液体中检测到高浓度的HGF。部分纯化的水肿液增加培养的大鼠Ⅱ型肺泡细胞DNA合成,而抗HGF抗体能削弱这种增加达66%。KGF(FGF-7)在肺泡上皮的恢复中似乎也发挥着重要的作用。KGF是肺发育的重要因子,在肺损伤前气管内给予KGF能改善高氧和博来霉素诱导的损伤。它不仅能促进Ⅱ型肺细胞的增殖,也能在体内和体外促进表面活性物质的表达。ALI患者的肺水肿液中有低浓度的KGF,其存在对Ⅱ型肺泡细胞的增殖有促进作用,KGF抗体对其DNA合成的削弱作用达53%,几乎与HGF抗体一样。

     作为一个器官,肺在其摘除后不能再生,但其对侧的肺的气道基底细胞和Ⅱ型肺细胞的增殖会增加。在肺、肝脏和肾脏中,这种增殖似乎是被局部摘除操作后HGF的增加所刺激的,这与此时血浆中HGF水平和Ⅱ型肺细胞中c-Met受体的短暂增加是一致的。内源性HGF抗体的中和作用抑制肺的再生,而肺切除术小鼠被给子 hrHGF后则刺激DNA的合成。

     来源：干细胞与纳米医学

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