造血干细胞与再生医学之造血组织的发育
2018/3/12 17:06:51 功能医学与荷尔蒙
造血干细胞是最早被鉴定的干细胞,也是研究最深入的干细胞,更是再生医学临床应用最成熟最广泛的干细胞。尽管如此,造血干细胞研究领域依然是基础和转化医学的热门研究领域,不断有重大发现和突破值得继续关注。
骨髓中的干细胞位于骨髓特定的微环境中,干细胞的增殖和分化等均受到微环境的影响。所以,有必要对造血干细胞所处的微环境进行研究。造血系统的地位是至关重要的,为此,科学家们已经对其展开了深入的研究,在全世界范围内,造血系统的遗传性或者恶性疾病比较常见,尤其在儿童中。以骨髓移植为代表的再生医学,在治疗上述疾病中获得了较大成功。
造血组织是指为造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)的自我更新、分化和血细胞成熟提供场所的组织,主要包括骨髓、脾脏、胸腺、淋巴结、肝脏等造血组织。胚胎发育早中期,造血主要在胚胎肝脏中完成胚胎发育晚期和出生后,造血转移至骨髓腔。骨髓造血延续终生,因此,本章重点介绍骨髓结构和功能。由于受人造血组织来源的限制,本节介绍的骨髓造血组织结构和功能主要从小鼠的研究中获得。造血前体细胞首先出现在原肠胚形成后外侧的中胚层,从那里迁移到最早的造血器官。
骨髓造血组织
骨的发育过程
造血和造骨密切相关,成体造血主要是在骨髓腔的骨髓中,不同阶段的造骨细胞都参与造血调控,因此先简单介绍骨的结构和发生。
骨(bone)是一个动态更新的组织,随着年龄增长或伤损发生,骨不断发生新陈代谢。骨的主要功能是为机体提供支撑作用。从组织学角度,骨分为骨密质( compact bone)和骨}松质( cancellous bone)。骨密质主要分布于长骨骨干、扁骨和不规则骨的表层。骨密质由于钙的沉积,形成致密的结构,对于骨的形态维持至关重要。尽管其结构致密,但其中含有许多相互连通的小管腔,内有血管及神经穿过,血管可供应骨组织和骨髓营养及排岀代谢产物,神经的功能则是感知骨髓环境的变化,调控造血过程。骨松质分布于长骨的两端、短骨、扁骨及不规则骨的内部。骨松质呈海绵状,由相互交织的骨小梁排列而成,配布于骨的内部,为造血提供场所。
骨髓
骨髓( bonemarrow)位于骨髓腔内,是出生后最主要的造血组织。骨髓由许多的造血单位组成,这种造血单位现在被称作骨髓造血微环境或骨髓造血龛( bone marrow microenvironment or niche)。造血干细胞位于彼此交联、动态调控的骨髓造血龛中,源源不断地生成有功能的成熟血细胞,提供生理更新和应激补充需要。
骨髓造血龛 骨髓造血龛根据生理功能不同,可分为静息HSC储存龛、维稳态HSC分裂龛、动态HSC增殖龛和祖细胞发育龛。这些骨髓造血龛由不同的细胞组分组成,包括成骨细胞( osteoblast)、血窦内皮细胞( endothelium)网状细胞(CXCL12- abundant reticular cells, CAR cells)、成纤维细胞(fibroblasts)、破骨细胞( osteoclast)、 nestin阳性间充质干细胞( nestin MSC)、CD169阳性巨噬细胞(CD169′ macrophages)、 Schwann神经纤维细胞( Schwann glial cells)和a-SMA阳性单核-巨噬细胞(a- smooth muscle actin monocytes- macrophya-ges)等。造血干细胞则置身于这些细胞组分构成的三维空间结构中,与这些细胞直接接触或通过这些细胞分泌的细胞因子或基质间接地建立复杂但有序的信号传递网络,从而保证造血有序和有效地进行。
骨髓造血龛由成骨细胞、血窦内皮细胞、网状细胞、破骨细胞、间充质干细胞、单核/巨噬细胞和Schwann神经胶质细胞组成。而骨髓造血龛又分为静息HSC储存龛、维稳态HSC分裂龛、动态HSC增殖龛和祖细胞发育龛。
髓外造血组织结构与功能
髓外造血是指生理或病理情况下的骨髓外造血,生理性髓外造血主要发生在胚胎时期和正常的免疫应答,造血器官包括卵黄囊、肝脏和脾脏等;病理性髓外造血主要由于骨髓纤维化或大量失血等情况下发生,造血器官包括肝脏、脾脏、胸腺和淋巴结等
肝脏
肝脏是胚胎时期造血和病理性条件下髓外造血的主要器官。肝脏的功能单位是肝小叶,每个肝小叶的中心为中央静脉,肝小叶由围绕中央静脉呈辐射状的细胞板组成。细胞板由两个肝细胞组成,肝细胞之间有胆小管连接至终末导管。肝脏有丰富的血管,主要由肝门静脉和肝动脉供血。肝血窦流出的血液进入肝门小静脉,然后汇集到肝门静脉。肝静脉血窦由两类细胞组成,内皮细胞和库普弗细胞( Kupffer cell,一种网状内皮细胞),其分别执行不同功能。肝脏的主要功能为分解代谢,包括碳水化合物代谢、氨基酸代谢、激素代谢、脂肪代谢和药物代谢等。另外,肝脏可以分泌许多因子参与造血或是凝血等功能。
肝血窦内皮细胞(liver sinusoid endothelial cell,LEC)分两类:LEC-1和LEC-2。肝脏髓外造血发生位点主要在LEC-1组成的血窦龛中,在病理性条件下,前炎症因子刺激LEC-1高表达SDF-1趋化因子,趋化表达CXCR4的造血干细胞迁移和滞留至LEC-1组成的血窦龛中,这个过程的发生需要整合素和CD44等黏附分子的参与。造血干细胞跨越LEC-1以后,寄住在血窦龛中,在肝细胞和LEC-1分泌的造血因子刺激下,完成髓外造血。
脾脏
由结构相邻的白髓、红髓和边缘区三部分组成。白髓是散布在红髓中的许多灰白色的小结节,由密集的淋巴细胞构成,是机体对抗外来微生物及感染的主要场所。红髓主要由脾血窦和脾索组成,其主要功能是过滤和储存血液。红髓内血流缓慢,使抗原与吞噬细胞的充分接触成为可能,是免疫细胞发生吞噬作用的主要场所。边缘区( marginal zone,MZ)位于红髓和白髓的交界处,此区淋巴细胞较少,以B细胞为主,但含较多的巨噬细胞,是脾内捕获抗原、识别抗原和诱发免疫应答的重要部位。在胚胎时期脾脏是重要的造血器官,在骨髓造血发生障碍时,脾脏也是机体临时造血的器官。
胸腺
胸腺是T淋巴细胞发育场所,由不完全分隔的小叶组成,小叶周边为皮质,内部为髓质。皮质主要由不同分化阶段的T淋巴细胞和上皮性网状细胞构成。来源于胚胎早期的卵黄囊、胚胎后半期和出生后的骨髓的淋巴系祖细胞,在胸腺素与淋巴细胞刺激因子的作用下,在皮层增殖分化成为依赖胸腺的前T淋巴细胞和成熟的T淋巴细胞。网状细胞间有密集的淋巴细胞。髓质中含较少的淋巴细胞,但上皮性网状细胞密集。
淋巴结
淋巴结分为皮质区和髓质区两部分,皮质区由淋巴小结、弥散淋巴组织和皮质淋巴窦(简称皮窦)构成淋巴小结内富含密集的B细胞,其间有少量T细胞和巨噬细胞。淋巴小结中心部称生发中心,在抗原作用下,B细胞在此转变为分裂活跃的大、中型淋巴细胞,并分化为能产生抗体的浆细胞。髓质区由致密淋巴组织构成的髓索和髓质淋巴窦(简称髓窦)组成。髓索内主要有B细胞、浆细胞及巨噬细胞,数量和比例可因免疫状态的不同而有很大的变化。淋巴窦接受从皮质区的淋巴窦来的淋巴液,并使淋巴循环通过输出淋巴管而离开淋巴结。淋巴结是产生淋巴细胞及储存淋巴细胞的场所。
来源：干细胞与纳米医学
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