造血干细胞与再生医学之造血干细胞
2018/3/13 16:50:12 功能医学与荷尔蒙

    

     造血干细胞(hemopoietic stem cell,HSC)是存在于造血组织中的一群多能干细胞,这种多能干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞,能够分化产生各种成熟血细胞(红细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等)来维持生命体正常生理功能。在整个生命周期中,通过造血调控能生成所有类型的成熟血细胞,包括红细胞、白细胞和血小板。造血干细胞具有自我更新和多系分化潜能两个生物学特征。成体造血干细胞在骨髓中以静止的状态存储,激活后进行自我更新或分化、衰老后发生凋亡。在白血病、再生障碍性贫血、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和免疫缺陷病等许多血液疾病的治疗中,HSC移植是非常重要的方法。此外,造血微环境可以对HSC的生长发育和造血调控起到作用,所以,HSC和造血微环培在受损的造血系统功能恢复中起到重要作用,现重点从这两方面介绍。

     人类HSC首先出现于胚龄2~3周的卵黄囊,在胚胎早期(第2~3个月)ISC迁至肝、脾,第5个月又从肝、脾迁至骨髓。在胚胎末期一直到出生后,骨髓成为HSC的主要来源。HSC有处于增殖态与静止态之分并且不断地在静止和增殖态之间转换。95%以上HSC处于C0期静止状态,不进行DNA合成和有丝分裂,当机体发生缺氧、感染、失血和创伤等应激状态时,干细胞从静止进入增殖的数量增加,以满足机体对造血的需求。HSC既能通过自我更新以保持本身数量的稳定,又能分化形成各系定向祖细胞,再定向分化发育成为各系幼稚细胞及成熟的终末分化的血液细胞。

     造血干细胞的生物学特性

     造血干细胞的鉴定

     早在20世纪初,已经有学者通过光学显微技术提出造血系统存在一个共同干细胞的观点,同时更为流行的另外一个观点认为各系造血细胞源自各系的干细胞。直至20世纪60年代,随着一系列技术的发展,包括移植技术和定量功能实验等,使造血干细胞研究从一种描述性研究变成一种定量研究后,造血干细胞研究才得以突飞猛进。

     脾集落形成单位实验(colony forming unit- spleen assay, cfu-s assay)将骨髓移植给致死剂量辐照的小鼠,在脾脏可形成“再生结节”(regeneration nodules),每个再生结节源自一个克隆(基于谱系追踪实验)并存在多系造血细胞。尽管CFU-S实验得到广泛的应用,但是,CFUS细胞具有异质性,即每个CFU-S中的多系造血细胞不同,而且多系造血细胞中不含淋巴系。再者,CFU-S细胞可被5-氟尿嘧啶清除,剩下的一小群细胞可以再生CFU-S。充分说明存在一群更为原始的干细胞。

     造血干细胞的发生和转移

     个体发育过程中,造血活动最早出现在胚胎发育第3周的卵黄囊( yolk sac)血岛,它能够进行短暂的造血,为迅速生长发育的胚胎提供需要。卵黄囊造血的功能实验证明是在胚胎发育4.5周,卵黄囊存在多种类型的造血祖细胞。对于卵黄囊能否原位产生造血干细胞尚存在争议。在胚胎发育的第27天,胚胎背主动脉和卵黄囊动脉的腹壁上有成簇造血干细胞的出现,这些造血干细胞移植至免疫缺陷小鼠体内后可长期维持造血,被认为是个体发育过程中最早出现的造血干细胞。对于造血干细胞的起源目前存在两种观点,一种观点认为造血干细胞直接来自血源性内皮祖细胞,另一种观点认为造血干细胞由成血管祖细胞( hemangioblast)定向分化而来,这种成血管祖细胞还可分化产生内皮细胞。

     造血活动最早发生在胚外卵黄囊,循环系统建立以后,卵黄囊的造血祖细胞随血液流动经卵黄囊静脉迁移至肝脏进行短暂的造血。造血干细胞在AGM区域发生以后,ACM成为主要的造血组织,卵黄囊造血逐渐减弱至消失。AGM区域的造血干祖细胞经脐动脉至胎盘,然后由胎盘经脐静脉迁移至肝脏,从此肝脏开始造血,造血干细胞在肝脏大量增殖和分化使肝脏成为胚胎时期主要的造血器官。AGM区域的造血干祖细胞还可经过卵黄囊动脉迁移至卵黄囊造血。肝脏的造血干祖细胞迁移至骨髓后,骨髓开始造血。出生后,骨髓成为主要的造血器官。近年来研究发现,胎盘是介于AGM造血和肝脏造血之间的一个造血组织,在胎盘中可检测到能够重建造血系统的造血干细胞,但胎盘的造血干细胞由AGM区域迁移而来还是原位产生尚不清楚。

    

     造血干细胞自我更新能力和多系分化潜能

     造血干细胞具有自我更新和向多系分化潜能两个特性,一方面使血液系统的各系血细胞能够得到不断地更新和补充,另一方面可以维持造血干细胞库的稳定,以保证长期的造血供应。

     造血干细胞的自我更新是指细胞完成一次分裂,子代细胞(一个或两个)保留母细胞(即干细胞)的生物学特性,叫自我更新。目前还比较难从单细胞水平评估干细胞的自我更新。造血干细胞的自我更新能力主要通过造血干细胞系列移植(同基因、异基因或异种间)实验来证实和评估,具有自我更新能力的造血干细胞能够在致死剂量或半致死剂量辐照的受体骨髓中重建造血和再次重建造血。重建造血维持时间的长短可反映造血干细胞自我更新能力的大小。根据重建造血时间的长短可将造血干细胞分为长时程造血干细胞( long-term Hsc, lt-hsc)和短时程造血干细胞( short-term HSC,ST-HISC)。STHSC继续发育为祖细胞(如LMPP、CMP),就失去自我更新能力,同时失去部分分化潜能,如LMPP失去红系和巨核系分化潜能,CMP失去淋巴系分化潜能。

     造血干细胞的衰老死亡

     生存或死亡也是HSC所要经历的命运选择,是机体维持造血稳定的机制之一,也与骨髓衰竭性疾病密切相关。快速增殖的造血干/祖细胞,很容易发生突变,不断有基因突变的积累,如果没有衰老死亡,聚集有基因突变的造血干/祖细胞会发生恶性转化。作为生物的保护机制,造血干/祖细胞每经过一次细胞分裂,染色体端粒会有缩短,细胞逐渐衰老,最终发生凋亡。当然,如果端粒缩短过快,细胞衰老凋亡过快,造血干/祖细胞会发生衰竭,形成骨髓衰竭性疾病。

     来源：干细胞与纳米医学

    

    

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