造血干细胞与再生医学之造血疾病的治疗
2018/3/16 15:43:23 功能医学与荷尔蒙

    

     造血干细胞在再生医学的应用是通过造血干细胞移植( hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)来完成的。HSCT是通过大剂量放化疗预处理,清除或摧毁自身(正常或异常)的造血系统和免疫系统后,再将自体或异体多能造血干细胞移植给受者,使受者重建正常造血及免疫系统。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗,并获得了较好的疗效。

     移植用造血干细胞来源

     (一)骨髓是临床移植用造血干细胞的最早来源

     在局部或全身麻醉下,可以从供者髂骨(常常是后嵴)反复穿刺,抽取骨髓血(实际是骨髓和外周血的混合),获得移植用干细胞。

     (二)干细胞动员后外周血

     骨髓中的一些造血干细胞(1%~10%)不断地离开骨髓微环境,进入血液循环,因此外周血是一个采集更为方便的造血干细胞来源。外周血干细胞的数目常用细胞表面分子CD34作为标记进行估计十。应用粒细胞集落刺激因子(GCSF)可以动员干细胞离开骨髓,增加外周血CD34细胞的数目。

     1979年 Goldman等为一组慢性粒细胞白血病患者成功移植初诊时采集的外周血细胞,开始了外周血造血干细胞移植(PB-HSCT)的临床应用。由于20世纪80年代中期以后细胞分离机性能提高,1990年以后,GCSF应用于外周血干细胞动员获得成功,PB-HSCT得到迅速发展,已经取代骨髓用于自体移植和大部分异基因移植。和骨髓移植相比,用现代技术收集的外周血干细胞移植,能更快地重建造血。但是收集的外周血细胞含有比较多的T细胞,因此更多发生移植物抗宿主病(GVHD),特别是慢性GVHD。

    

     (三)脐带血

     切尔诺贝利核灾难发生后对HSCT的大量需求,刺激了对新干细胞源的寻找,特别是从胚胎组织和新生儿脐带血中寻找。脐带血是胎儿娩出、脐带结扎并离断后残留在胎盘和脐带中的血液。 EA Boyse和HERomeyer对脐带血细胞的特性、重建造血的能力、采集、运输和冻存等进行了重要的基础研究,发现脐带血中含有可以重建人体造血和免疫系统的造血干细胞,可用于HSCT。1988年E. Gluckman成功指导了第一例脐带血移植治疗范科尼( Fanconi)贫血。之后脐带血作为干细胞来源进行干细胞移植在世界范围内迅速开展,并建立脐血库和进行国际合作。与骨髓和外周血干细胞相比,脐带血干细胞有很多的优点,由于脐带血细胞具有新生不成熟性,因此GVHD的发生率和严重程度都比较低;对HLA的相合性要求较低。但是脐带血干细胞移植后,造血恢复相对较慢。

     造血干细胞移植的骨髓微环境结构基础

     造血干细胞移植后,要重建造血需完成两个事件:其一是造血干细胞归巢(homing);其二是造血干细胞植入/再生( engraftment/repopulation)。两者是相辅相成而又不同的过程,都是通过相似的迁移和黏附机制进行。归巢是一个迅速完成的过程,不涉及细胞增殖,不同分化阶段的细胞均可完成这个过程,但植入/再生需要发生细胞自我更新和增殖,只有干细胞才具有这个特性。

     (一)造血干细胞归巢

     归巢是一个快速完成的过程,通常在数小时或1~2天内完成。归巢由2个步骤组成,其一是跨越血管骨髓内皮屏障,其二是短暂定位于骨髓造血区。整个过程包括迁移、黏附、滚动、跨越和定位等过程,大量的黏附分子和细胞因子参与这个过程。

     在受体接受移植前,需接受全身大剂量放疗/化疗(见后文),其目的之一是清除骨髓或脾脏等脏器中大量增殖的造血细胞以及破坏生理性骨髓内皮屏障。同时,组织/细胞的损伤可以动员机体的再生和修复机制,促使损伤的细胞分泌大量的细胞趋化因子、细胞因子和蛋白水解酶,这些因子对于移植的造血干细胞迁移、黏附、滚动、跨越和定位等过程至关重要。

    

     (二)造血干细胞植入/再生

     归巢的造血干细胞与骨髓造血龛形成突触结构(见本章第一节)。突触结构的形成有利于造血干细胞的滞留( retention)。在这一突触中,细胞黏着分子起重要的调节作用,许多黏着分子构成一个网络连同细胞外基质( extracellular matrix,ECM)驱使HSC固定到不同的龛组成细胞(特别是成骨细胞和CAR细胞)附近,HSC与 niche组成细胞的紧密黏附和并排关系有利于建立有效的细胞间配体和受体互相作用和信号通路。归巢的造血干细胞被这些信号通路激活,发生自我更新和增殖分化,重建正常造血及免疫系统。正常造血重建完毕后,部分造血干细胞通过维稳态HSC分裂龛进入静息HSC储存龛,维持静息状态,以备生理平衡或应激时动员。

     造血干细胞移植的医学应用

     HSCT目前主要用于恶性血液疾病的治疗,也试用于非恶性疾病和非血液系统疾病

     (一)血液系统恶性肿瘤

     慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。

     (二)血液系统非恶性肿瘤

     再生障碍性贫血、范科尼贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症、无巨核细胞性血小板减少症等。

     (三)实体肿瘤

     乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌等。

     (四)免疫系统疾病

     重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。

     来源：干细胞与纳米医学

    

    

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