我们为什么会患自身免疫疾病？
2018/3/30 17:05:48 功能医学与荷尔蒙
【1】Science：肠道细菌迁移到肠外组织竟可导致自身免疫疾病
DOI:10.1126/science.aar7201
根据来自美国耶鲁大学的研究人员开展的一项新研究，在小鼠和人类的小肠中发现的细菌能够迁移到其他的器官并且触发自身免疫反应。这些研究人员说，他们还发现这种自身免疫反应能够利用抗生素或靶向这些细菌的疫苗加以抑制。这些发现提示着治疗包括系统性红斑狼疮和自身免疫性肝病在内的慢性自身免疫性疾病的有前景的新方法。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上，论文标题为“Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans”。
肠道细菌已与包括以免疫系统攻击健康组织为特征的自身免疫疾病在内的一系列疾病有关。为了阐明这一关联性，这些来自耶鲁大学的研究人员着重关注鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)。他们发现这种细菌能够自发地从肠道“迁移”到淋巴结、肝脏和脾脏中。
在遗传易感性小鼠模型中，这些研究人员观察到，在肠道外面的组织中，鹑鸡肠球菌引发自身抗体产生和炎症---自身免疫反应的特征。他们证实这种相同的炎症机制也存在于体外培养的健康人肝细胞中，以及这种细菌存在于自身免疫疾病患者的肝脏中。
通过进一步的实验，这些研究人员发现，他们能够利用抗生素或针对鹑鸡肠球菌的疫苗来抑制小鼠体内的自身免疫反应。无论采用哪种方法，这些研究人员都能够抑制组织中的这种细菌生长，并减弱它对免疫系统的影响。
根据耶鲁大学的一项新研究显示，在小鼠和人类的小肠中发现的细菌可以传播到其他器官并引发自身免疫反应。他们说，研究人员还发现，用抗生素或针对细菌的疫苗可以抑制自身免疫反应。论文通信作者Martin Kriegel 博士说，“当我们阻断这个导致炎症的通路时，我们能够扭转这种细菌对自身免疫反应的影响。” 他指出，“针对鸡痢疾杆菌的疫苗是一种特殊的方法，这是因为我们研究过的针对其他细菌的疫苗不能够阻止死亡和自身免疫反应。”这种疫苗通过肌肉注射加以递送以便避免靶向存在于肠道中的其他细菌。
Kriegel和他的同事们说，尽管他们计划进一步开展关于鹑鸡肠球菌及其致病机制的研究，但是这些发现也对系统性红斑狼疮和自身免疫性肝病产生影响。他说，“利用抗生素和诸如疫苗接种之类的其他方法进行治疗是改善自身免疫疾病患者生活的有前景的方法。”
【2】Nat Commun：突破!新研究揭示自身免疫性肾病是如何发生的？
DOI: 10.1038/s41467-018-03181-4
莫纳什大学的研究人员已经揭开了一个谜团，找出了特定免疫细胞如何协同工作导致自身免疫性肾病。
这项研究由莫纳什大学炎症疾病研究中心Michael Hickey和Richard Kitching教授领导完成，相关研究结果发表在《Nature Communications》上，题为“Effector CD4+ T cells recognize intravascular antigen presented by patrolling monocytes”。
“长久以来我们都知道肾小球性肾炎(一种肾脏免疫疾病)会唆使免疫细胞通过错误的炎症攻击反应损伤肾脏。”Hickey教授说道。“但是我们不知道导致这些免疫细胞变化并开始损伤肾小球血管的过程。”Hickey教授说一种叫做单核细胞的特殊细胞会在肾小球血管中持续巡逻。“我们知道单核细胞很擅长找到并清除垃圾，是感染和组织损伤的前哨兵，这些都是对机体有好处的。”Hickey教授说道。
“但是在自身免疫疾病中，循环系统中的一些免疫细胞对肾脏中发现的分子高度敏感。通过使用先进的显微镜，我们发现在这种情况系，前哨兵单核细胞会把这些分子呈递给血液中的活性免疫细胞，导致坏细胞保留在肾脏并启动不必要且有害的免疫攻击。这种肾脏的自身免疫损伤会严重影响肾脏的正常功能，尤其是不治疗的情况下。”
“幸运的是这不是一个常见的过程，因为一些导致肾小球性肾炎的因素减弱或者消失了，包括这种坏细胞地产生。”Hickey教授说道。研究共同作者、莫纳什大学肾脏学家Kitching教授说这种损伤只有在这些细胞在肾脏血管附近移动时才会发生。
“重要的是，此前还无人知道这个叫做血管内抗原识别的过程是由关键的辅助T淋巴细胞指导并控制免疫反应。”Kitching教授说道。Kitching教授说这些发现将作为这些过程进一步研究的平台，最终目的是发现更多的针对肾病患者的特殊疗法。
【3】PNAS：科学家揭示特殊自身免疫性疾病发生的分子机理
DOI：10.1073/pnas.1714027115
近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国西北大学的科学家们通过研究阐明了一种特殊自身免疫性疾病发生的未知分子机制。
磷脂酰乙醇胺是一种特殊的磷脂，研究者发现，靶向作用磷脂酰乙醇胺的抗体来自于细胞中的内含体(endosomes)，本文研究中，研究人员首次观察到抗磷脂酰乙醇胺(aPE)自身免疫疾病背后的病理学机制，这种免疫系统疾病与机体血栓形成、移植失败和妊娠丢失直接相关。很多年前研究人员都已经报道了这种特殊类型的自身免疫疾病，尽管有和该疾病相关的大量研究报道，但研究人员并不清楚aPE自身免疫疾病发生的分子机理。当中和病原体的抗体不正确地攻击在血液中循环的细胞时就会诱发自身免疫疾病，为了靶向作用这些细胞，抗体就会结合到细胞外表面能够接近的抗原靶点上，但截止到目前，研究人员无法鉴别出aPE能够接近的靶点。
研究者Zhao说道，这一发现纯属偶然，我们惊奇地发现，当抗体被内在化到细胞后，抗原就可以进入了，这种细胞内化作用的发生是通过内含体来实现的，而内含体是细胞的一部分，其能采集外部环境的样本并且收集信号分子，在这种情况下，内含体同时也能吸收抗体使细胞变得非常敏感。
研究结果表明，这或许就能为抗PE抗体制造机会进入细胞同小囊泡中的PE(磷脂酰乙醇胺)相结合，从而就像特洛伊木马程序一样攻击细胞，造成细胞混乱，使其进入炎症状态，增加血栓形成和妊娠并发症的风险。据研究者介绍，炎性反应或许是aPE的主要效应，因为其意味着相比抗凝血药物而言，抗炎性疗法或许是更为有效的。
最后研究者表示，本文研究或能帮助理解细胞对aPE的敏感性是如何进行介导的，同时也解释了相关临床症状发生的机制，因为内含体是几乎每一种类型细胞的重要组成部分，如何将aPE抗体同临床症状相联系或许是未来研究人员优先进行研究的领域。
【4】Sci Signal：新研究表明特定降压药或可用于治疗自身免疫疾病
DOI: 10.1126/scisignal.aam8104
-内质网应激会触发或放大免疫细胞内炎症信号以及细胞因子的产生。在清除了内质网应激之后，可诱导磷酸酶1共因子GADD34会促进起始因子eIF2α的去磷酸化，因此保证蛋白翻译的继续。一些氨基胍化合物，比如降压药胍那苄(guanabenz)能够干扰eIF2α的磷酸化-去磷酸化循环，保护不同细胞和组织，避免发生蛋白的错误折叠和变性。
在最近一项发表在国际学术期刊Science Signaling上的研究中，来自法国的科学家们研究了药物干预eIF2α信号途径如何有助于治疗依赖促炎症细胞因子和 I 型干扰素(IFN)的自身免疫疾病，这两类因子的合成都会受到树突状细胞内GADD34的调节。研究人员发现在小鼠和人类树突状细胞和B细胞中，胍那苄能够通过内体中的CpG寡聚脱氧核苷酸或DNA免疫球蛋白复合体阻止TLR9的激活。
体内实验结果表明在一个化学药物诱导的系统性红斑狼疮模型中，胍那苄能够保护小鼠，使其避免受到CpG寡聚核苷酸依赖性细胞因子的影响，减弱自身免疫疾病症状的严重性。但是，研究人员发现胍那苄发挥这种抑制性效应并不依赖GADD34对eIF2α的作用，而是会下调一种与抗病毒免疫有关的胆固醇羟化酶CH25H的含量。
这些结果表明胍那苄以及类似化合物能够用于治疗I型干扰素依赖性疾病，并且CH25H可能是治疗这类疾病的新靶点。
【5】Immunity：突破!科学家破译IL-23十五年未解的秘密!揭示了自身免疫疾病的关键机理!
DOI: 10.1016/j.immuni.2017.12.008
近日，一个由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授领导的国际团队揭示了包括牛皮癣、风湿性关节炎和克罗恩病在内的自身免疫疾病和炎症疾病的关键分子机制。通过聚焦于免疫调节因子IL-2，他们发现它的促炎活性强烈依赖于其受体IL-23R在结构上激活它。这项研究成果于近日发表在Immunity上。
近日，一个由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授领导的国际团队揭示了包括牛皮癣、风湿性关节炎和克罗恩病在内的自身免疫疾病和炎症疾病的关键分子机制。通过聚焦于免疫调节因子IL-2，他们发现它的促炎活性强烈依赖于其受体IL-23R在结构上激活它。这项研究成果于近日发表在Immunity上。
尽管15年前就发现了IL-23，但是它促炎活性背后的结构和分子基础一直不为人知。Savvids教授及其同事现在至少揭示了IL-23与其受体之一相互作用的方式。一般而言，细胞因子会激活受体。但是令人惊讶的是，目前的这个研究表明出现了相反的情况。Savvids教授说道：“当我们发现IL-23及其受体都剧烈改变以创造亲密的细胞因子——受体界面时我们也很惊讶。在这个界面上，受体使用了IL-23上的一个热点位置，从而使得IL-23招募一个炎前信号必需的共受体。而共受体在IL-23上的结合位点也是一个意料之外的发现。我们现在关于IL-23介导的炎前复合物的发现似乎是这个领域的一个新发现。”
研究人员依赖于综合的结构生物学知识完成了这项研究，他们将在原子水平描述蛋白结构的方法与生物化学、生物物理、细胞和体内研究的方法结合在了一起。Savvids教授说道：“我们这项关于IL-23的初步研究将成为我们实验室及其他研究人员的基石。毕竟还有很多问题需要解决，例如IL-23如何与其他可能的共受体结合？此外，我们的研究将可能促进开发出针对IL-23的新型治疗策略。”
【6】Cell：揭示肠道微生物组与自身免疫疾病存在关联
DOI:10.1016/j.cell.2017.09.022
很多人把“细菌”这个单词与肮脏和恶心的东西关联在一起。加拿大卡尔加里大学卡明医学院的Pere Santamaria博士并不同意这一点。Santamaria说，我们体内的细菌，即微生物组，对我们的健康产生各种积极的影响。“我们肠道中的细菌实际上具有很多有益的功能。它们有助我们消化，阻止病原体感染和训练我们的免疫系统如何加以应对。”如今，在一项新的研究中，Santamaria和卡明医学院的Kathy McCoy博士及其团队揭示出肠道微生物组中的一种调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制。McCoy说，“我们发现由被称作拟杆菌(Bacteroides)的肠道细菌表达的一种蛋白快速地招募白细胞来杀死一种导致炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的免疫系统细胞，从而阻止IBD发生。我们认为这种机制可能有助阻止大多数人患上IBD。”
然而，这种被称作整合酶(integrase)的蛋白招募白细胞的方法有一个缺点。Santamaria说，“在一些人中，这些白细胞对导致IBD的细菌的存在作出过度反应。导致IBD等问题的原因不是这些细菌本身，而是这种蛋白触发免疫系统产生的严重反应。这些相同的过度活化的白细胞也是导致糖尿病等其他的自身免疫疾病的细胞。这一发现证实了肠道微生物组对免疫系统的影响，并发现了肠道微生物组变化能够增加自身免疫疾病风险的新机制。尽管我们专门研究IBD，但是肠道中的多种蛋白可能通过类似的机制促进其他的自身免疫疾病产生。”
对肠道微生物组的研究需要分离动物模型中的单个细菌以便排除其他的环境因素。McCoy说，“正是在无菌小鼠中首次开始我们的研究合作。”在加入卡尔加里大学之前，McCoy一直在瑞士伯尔尼大学研究无菌小鼠。“Santamaria博士将他的小鼠品种送给了我，让它们保持无菌，随后我们能够添加回在肠道中表达或不表达这种蛋白的单个细菌物种来研究由此产生的影响。”六年后，Santamaria和McCoy仍然在一起合作，并展望他们的发现的未来影响。
虽然有必要开展更多的研究，但是Santamaria和McCoy乐观地认为利用肠道微生物组力量的新疗法将会被开发出来。2017年11月在卡尔加里大学卡明医学院新开设的加拿大西部微生物组中心(Western Canadian Microbiome Center)无菌设施将为研究肠道细菌提供完美的空间。McCoy说，“我们将能够研究特定的肠道微生物组，而无需考虑其他的环境变量。这将有助我们推动这项研究和完成很多关于肠道微生物组影响的其他研究。”
【7】PNAS：深入解读调节性T细胞的功能有望帮助开发癌症和自身免疫疾病的新型疗法
DOI:10.1073/pnas.1715363114
调节性T细胞(Tregs)是机体免疫系统的交通警察，其能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动，阐明如何指挥调节性T细胞的活性对于改善癌症免疫疗法以及开发治疗自身免疫疾病的新型疗法具有重要的意义，比如风湿性关节炎和1型糖尿病。
近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究首次发现了一种特殊蛋白质能够控制调节性T细胞的存活和功能，相关研究或能帮助研究人员开发多种方法来影响调节性T细胞的功能，最终使得和免疫相关的疗法变得更加有效。
研究者Ronald Evans表示，调节性T细胞常常处于炎症的十字路口，如果在环境中机体中含有过多的调节性T细胞，那么气就会削弱免疫反应，而如果机体中调节性T细胞的数量过少，机体就会患上慢性炎症。目前并没有良好的靶点能帮助控制调节性T细胞，而这项研究却非常重要，因为其能够帮助研究者阐明细胞代谢在这些免疫细胞功能发挥上所扮演的关键角色。
研究者所发现的蛋白质名为Lkb1(肝脏激酶B1)，激酶是一类能够催化细胞内反应的酶类，此前研究者认为，Lkb1在细胞代谢过程中扮演着关键角色，但这项研究中，研究者并不清楚Lkb1是否能够控制调节性T细胞在免疫反应中的功能。研究者Annette Atkins说道，当我们谈论到代谢时，大部分人都会考虑到一些因素，比如我们所吃的东西，锻炼的程度等，但这项研究中我们观察了单一细胞的代谢情况，通过中和细胞制造能量的能力，研究者就能够看到非常严重的自身免疫疾病。
当前研究中，研究者利用机体调节性T细胞中Lkb1基因被敲除的小鼠模型进行研究，小鼠会表现出多种自身免疫疾病症状，同时会在出生后不久死亡。后期深入研究结果表明，小鼠机体中调节性T细胞的正常代谢功能被打断了，而且这些细胞中含有功能缺陷的线粒体，从而产生ATP的水平就会被明显减弱。
研究者认为，Lkb1通路对于向调节性T细胞提供能量非常重要，一旦缺失该通路，调节性的T细胞就无法制造足够的能量来保持功能。而且调节性T细胞还需要能量来完成自己的工作，来抑制其它种类的T细胞攻击机体，这是研究者此前并未发现的一种特殊机制。
这项研究对于后期研究人员开发新型癌症免疫疗法及自身免疫疾病疗法具有重要的意义。在癌症中，调节性T细胞会被肿瘤招募来抑制其它类型T细胞发挥功能，包括杀伤性T细胞等，为了增强癌症免疫疗法的效果，研究人员就需要发现能够阻断Lkb1途径的方法，而这种抑制作用所产生的后果就是增强了机体抵御其它类型T细胞的免疫反应，从而就能够帮助有效破坏肿瘤。
从另外一方面来讲，增强调节性T细胞的能力来抑制其它免疫细胞发挥功能还能够抑制自身免疫反应，而这是通过抑制这些细胞攻击机体器官和组织来实现的；增强调节性T细胞的数量还能够在患者器官移植后转移机体的免疫排斥反应。研究者表示，尽管Lkb1本身很难被靶向作用，但这项研究中我们在该信号通路下游鉴别出了能被药物修饰改变的关键分子，这些药物要么会抑制要么就会增强该通路的活性，后期研究人员还需要更多深入的研究来开发出有效治疗癌症和自身免疫疾病的新型药物。
【8】PNAS：治疗自身免疫紊乱新机制
DOI: 10.1073/pnas.1708247114
最近，来自德国的研究者们的一项新发现加深了我们队自体免疫疾病机制的认知。他们首次证实了程序性的细胞死亡、补体系统激活以及患者系统性炎症反应引发的器官损伤之间的联系。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)伴随性血管炎的主要症状是机体免疫系统攻击白血球，导致小血管炎症反应的产生。血管炎往往会导致肾脏功能衰竭，同时也会影响肺脏以及其它器官的功能。常规的治疗手段是基于对免疫系统的压制发挥作用，这种方法或许能够阻断疾病的恶化，但也具有十分明显的副作用。
因此，该疾病的发生原因究竟如何呢？最近，由Adrian Schreiber博士领导的研究组发现这一疾病的发生是由于机体白细胞的程序性死亡(细胞坏死性凋亡，necroptosis)导致的。靶向自身蛋白的的抗体能够特异性地识别白细胞表明的某些抗原分子，进而激活坏死性凋亡以及NET的形成。NET即neutrophil extracellular traps，指的是由DNA组成的胞外复杂网状结构。研究者们发现这些结构对于补体系统的激活具有重要的作用，进而导致疾病的发生。利用一系列遗传修饰动物模型以及药理学模型，研究者们发现坏死性凋亡是严重血管炎发生的关键环节之一，同时也会导致肾脏功能的紊乱。
“通过药物处理特异性地抑制程序性细胞凋亡后续可以成为治疗ANCA的新方法”，Schreiber博士说道：“目前的首个临床试验正在进行中，我们对此拭目以待”。
【9】Cell：重磅!揭示自身免疫疾病中表位扩散之谜
DOI:10.1016/j.cell.2017.07.026
一项花费了4年取得的新发现有潜力改变我们看待自身免疫疾病和理解免疫细胞如何和为何开始攻击体内不同组织的方式。美国哈佛医学院波士顿儿童医院的Michael Carroll博士说，“一旦人体对它自己的组织的耐受性丧失，发生的一连串反应就像一辆失控的火车。对人体自身的蛋白或者抗原作出的免疫反应看起来完全类似于人体对外源病原体作出的反应。”Carroll和他的团队认为他们的发现最终能够揭示一种被称作表位扩散(epitope spreading)的生物学现象。表位扩散指的是当免疫系统开始攻击体内其他部位表面上的之前未被要求摧毁的抗原。表位扩散是自身免疫疾病的一种特征，这是因为它导致对体内自身的组织发起广泛的免疫攻击，而理解是什么触发它可能为开发旨在阻止自身免疫反应的新疗法打开大门。
为了理解是什么导致表位扩散，Carroll团队在一种通常被称作狼疮的自身免疫疾病模式小鼠中采用了一种被称作“五彩纸屑(confetti)”的技术。Degn说，“狼疮被誉为‘伟大的模仿者’，这是因为这种疾病能够具有如此多不同的类似于其他常见疾病的临床表现。它是一种多器官疾病，具有多种潜在的抗原靶标和受影响的组织，并且涉及多种‘免疫参与者’。狼疮被认为是一种原始的自身免疫疾病，这就是研究它是如此有趣的原因。”通过研究小鼠，Carroll团队利用荧光“标记”蛋白区分不同的B细胞，正如人体中那样，这些B细胞是协助发起免疫反应的细胞。当身体识别一种抗原(外源的蛋白，或者在自身免疫疾病中，将自身的抗原视作为外源的)时，B细胞聚集在被称作生发中心(germinal center)的细胞簇中。
在这些生发中心内，作为对被检测到的抗原作出的反应，B细胞产生竞争性的抗体，这些抗体相互竞争以便产生最好的抗体来完成中和这种入侵的威胁的任务。最终，这些最好的携带着最为有效抗体的B细胞克隆触发免疫攻击。然而，如果身体不正确地识别到它自己的组织表面上的一种“自身抗原”，那么这种高度有效的过程能够造成严重破坏。通过利用荧光颜色区分B细胞克隆，Carroll团队观察到相同的生发中心活性在自身免疫反应期间发生。在狼疮模型中，这些B细胞“颜色”努力产生自身抗体。
Carroll说，一旦触发自身免疫反应，“这就好比是一辆失控列车离开车站”，而且免疫系统开始攻击体内其他地方存在的其他的相类似的自身抗原。Degn说，“随着时间的推移，初始时产生‘胜出的’自身抗体的B细胞开始招募其他的B细胞来产生附加的破坏性的自身抗体---正如一块鹅卵石被扔进水中，涟漪就会扩散开来。”
如今，鉴于这种模式小鼠允许这些研究人员观察到自我耐受性丧失和自身反应性的表位扩散，他们将进一步研究炎症、免疫系统导致的天然的细胞死亡/移除和细胞核内的抗原之间的复杂相互作用如何加剧B细胞产生自身抗体。Carroll说，就目前而言，理解生发中心内的B细胞活性如何与表位扩散存在关联是向正确的方向迈进了一大步。他们猜测一种“阻断”生发中心的疗法(作用于免疫系统的工作记忆)可能有朝一日被用来阻止自身免疫疾病的恶性循环。 Carroll说，“在自身免疫反应期间，阻断生发中心可能潜在地阻断这种表位扩散过程。如果能够短暂地阻止这种适应性免疫系统，那么它可能允许身体重置它的免疫反应和关闭自身免疫。”
来源：生物谷
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