余金权教授Science新作 里程碑式的碳氢键不对称活化
2016/9/20 学术经纬

    

    

    

     药明康德/报道

     碳氢键是有机分子中最为常见的化学键，几乎在每个有机分子中都能找到它的存在。然而，由于其固有的化学惰性，碳氢键通常很难被打破，更别说用于药物等有机分子的合成中。因此，如何活化碳氢键——将其转化为碳碳键或碳氮键等——以充分挖掘其合成潜力成为了许多有机化学们终身奋斗的目标。另一方面，大多数的现代药物分子中都至少有一个手性中心，同时往往只有一种手性异构体具有活性。然而，合成这样的手性药物分子的手段却十分有限。

     说到这里，很多人可能会想到可以直接插入进碳氢键的卡宾试剂。这一合成方法可能确实会很有用，只要不涉及到手性碳的问题。不过，当需要被活化的碳氢键位于某个亚甲基上，而又要将用于手性合成时，卡宾便可能难以达到要求。

     由于有这样的问题，一些科学家们把目光转向了钯类等金属催化剂，通过金属原子插入碳氢键中，在活化碳氢键的同时实现手性合成。然而，这一种手段也有其局限性，之前一直仅限于具有两个临近前手性碳原子的情形。

    

     ▲余金权教授(图片来源：Scripps官网)

     最近，美国Scripps研究所和上海有机所余金权教授，以及加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk教授的联合团队这在一领域取得重大突破。他们首次采用钯原子插入反应，实现了对亚甲基中碳氢键的手性催化。这一方法成功将距离酰胺基或羧基两个碳原子距离(即β位)的二级碳原子转化为手性中心，发表于近期的《Science》期刊上。

    

     ▲新型钯催化剂手性合成反应案例(图片来源：《Science》)

     “这一流程提供了一套全新的反应路径，实现了里程碑式的手性分子合成，即β-手性中心，将有力地加速手性药物的合成，”余金权教授表示：“这还是我的第一个科研项目，始于2002年我在剑桥时的岁月。如今14年过去了，我们终于实现了目标。”

     近年来，余金权教授的团队利用钯原子打破碳氢键的强大能力，开发出了一系列可将处于特定位置的碳氢键活化的钯类催化剂。在这一工作中，研究人员成功地以手性催化剂中的钯原子，选择性地插入亚甲基中的一个碳氢键，然后再以芳香基团取代钯原子，从而构建出所需的不对称碳原子。这里的取代基团可以是多种常见于药物分子中的芳香基团。

    

     ▲APAQ形成的六元环反应中间体(图片来源：《Science》)

     这一新型的手性催化剂其实是一类双齿钯配合物，配体为被乙酰基保护的胺乙基喹啉(APAQ)。其中，螯合钯原子的两个氮原子分别来自喹啉和酰胺基团，它们在催化过程中与钯原子形成六元环结构，从而极大地加速了碳氢键的取代反应。该六元环具有相对灵活的结构，是反应成败的关键，它可容纳具有一定体积的取代基团，以催化多种反应。同时，人们还可通过改变催化剂中的其他基团和构型，以满足多种产物不同的手性合成需求，其旋光异构体比例可高达96:4，产率可达到89%。

     这一高效的新型催化反应具有广泛的应用前景。反应的起始物都是一些较为简单易得的脂肪胺和自由羧酸。“我们现在计划将应用范围进一步拓展，让烷基胺和乙醇等也可作为起始物，”余金权教授表示：“我们还要努力扩大取代基团的适用范围，不局限于芳香基团，而是要包括含有氧原子或氮原子的多种有机基团。”

     参考文献：

     [1] Ligand-accelerated enantioselective methylene C(sp3)–H bond activation

     [2] New method makes building 'one-handed' drugs easier than ever

     [3] 14-year effort culminates in reaction that activates methylenes

    

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