Nature子刊：我们对1型糖尿病的看法，也许都是错的？
2017/3/1 学术经纬

    

     药明康德/报道

     昨日，《自然》子刊《Nature Medicine》在线发表了一篇重磅论文。来自希望城(City of Hope)的一个跨国研究团队提出了1型糖尿病的新型发病机理。这项结果有望改变学术界对1型糖尿病的看法，并找到潜在的治疗方案。

    

     ▲文章通讯作者Bart Roep教授(图片来源：City of Hope)

     1型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病。患者会由于缺失分泌胰岛素的细胞，导致体内胰岛素水平不足。因此，他们需要每日接受外界的胰岛素。在美国，这种疾病大约影响了150万人。尽管医生们对这种疾病的症状已经非常了解，1型糖尿病的病因至今却依然是个谜。

     现有的主流理论认为，1型糖尿病由免疫系统的错误所导致——免疫系统误将分泌胰岛素的β细胞视作威胁，从而对它们展开攻击。最终，这些细胞被自身免疫系统所消灭，导致患者胰岛素分泌不足。

     为了更好阐明1型糖尿病的病因，理解免疫系统为何对β细胞进行攻击，科学家们展开了这项研究。他们从肿瘤免疫疗法中得到了灵感——肿瘤细胞中往往有一些蛋白出现了错误折叠，因此被免疫系统视为外物，展开攻击。那么，β细胞内，会不会也存在这样的错误蛋白呢？

     研究人员们在细胞内展开寻找，并在编码胰岛素蛋白的mRNA上找到了两个额外的潜在翻译起始位点。其中一个位点看起来不会造成严重的问题，但另一个位点则不然——它不在正常的阅读框内，会产生截然不同的蛋白质。

     这一点在细胞实验中得到了确认。研究人员在胰岛素mRNA后加上了编码绿色荧光蛋白的遗传信息。通过分析荧光的存在，以及蛋白质的大小，研究人员发现，这个错误的起始位点，也能被核糖体所识别，并产生一条错误的多肽。

    

     ▲人胰岛素mRNA具有替代的开放阅读框(图片来源：《Nature Medicine》)

     这个发现有助于解决一大谜团——糖尿病学家发现，胰岛素mRNA上的两个SNP位点与1型糖尿病的发作显著相关。然而它们都位于mRNA的3’ UTR区域，不影响正常胰岛素蛋白的功能。因此，科学家们也百思不得其解。如今，研究人员做出了一个新的解释：如果核糖体采取了错误的翻译起点，这两个SNP位点就会参与到蛋白的翻译过程。进一步的研究发现，这两个位点的不同与免疫反应显著相关。

     研究人员又进一步分析了树突状细胞，并发现它们能递呈错误多肽的9个氨基酸。由于这9个氨基酸也存在于β细胞的表面，这就导致了免疫系统对β细胞的攻击。

     “我们的发现表明1型糖尿病是β细胞本身的错误，不是免疫系统的错。”研究人员说道：“免疫系统只是干了它该干的活，寻找到受胁迫或‘不高兴’的组织，进行反应。这就像对抗感染或癌症一样。”

     研究人员也相信，这项发现也许能够解释，为何一些癌症患者在接受了成功的免疫疗法后，反而出现了1型糖尿病症状。

     对于糖尿病新药研发人员来说，这项研究有望指明一条新的道路。如果能找到让免疫系统对β细胞耐受的方法，我们就有望让胰岛重新焕发活力。

     参考资料：

     [1] Autoimmunity against a defective ribosomal insulin geneproduct in type 1 diabetes

     [2] City of Hope Researchers Discover New Potential Cause OfType 1 Diabetes

    

    

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