Nature子刊：瞄准肿瘤，用光亮指引T细胞去战斗！
2017/5/18 学术经纬

    

     药明康德/报道

     基于T细胞的癌症免疫疗法在近年来可谓大显神通。然而，该疗法至今几乎对实体瘤却难以招架。这其中的一个主要原因就在于实体瘤高度免疫抑制性的微环境，让抗肿瘤的T细胞活性大打折扣。

     最近，罗彻斯特大学(University of Rochester)的科学家们在《自然》子刊《Nature Communications》上发表文章，报道了一种能够克服上述困难，让过继性T细胞疗法在小鼠黑色素瘤模型中产生显著疗效的方法——光照!

    

     ▲文章通讯作者Minsoo Kim教授(图片来源：罗彻斯特大学)

    

     光照是如何增强一个T细胞的抗肿瘤活性的呢？这还要从实体瘤免疫抑制性微环境的产生机制说起。

     调节性T细胞(Treg)是造成免疫抑制性肿瘤微环境的重要因素。在科学家使用的小鼠模型中，被通过皮下注射癌细胞而在耳部形成的黑色素瘤微环境中，就有着大量处于终端活化状态的Treg，且占了所有Treg的绝大多数。体外实验显示，活化的Treg能显著抑制CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性，使其可杀伤癌细胞的颗粒酶释放水平大大下降。

    

     ▲Treg的免疫抑制作用(图片来源：《Nature Medicine》)

    

     CD8阳性T细胞的颗粒酶释放是由Ca2+介导的。在T细胞受体(TCR)活化后，T细胞内的磷脂酶PLCγ被激活，并将PIP2水解生成IP3。IP3会结合到T细胞内质网膜上的IP3受体Ca2+通道，使其开放，让内质网内储存的Ca2+释放到细胞质中，进而激活细胞膜上的钙释放激活钙(CRAC)通道，让T细胞外的Ca2+大量内流，最终启动颗粒酶的胞吐过程。Treg被发现不仅能抑制T细胞的IP3生成，还能通过TGFβ抑制Ca2+内流，以此共同削弱CD8阳性T细胞的活性。

    

     ▲T细胞中的Ca2+信号通路(图片来源：《Nature Communications》)

     因此，提高效应T细胞内的钙离子浓度或可增强其抗肿瘤的活性。然而试验显示，施加非选择性的钙离子载体ionomycin并不能起到理想的效果，反而可能抑制T细胞活性，这很可能是由于ionomycin同时激发了Treg等免疫抑制性细胞所致。

    

     ▲Ionomycin分子结构(图片来源：维基百科)

    

     为了专一性地激活病灶处的抗肿瘤T细胞，科学家们想到了一种源自绿藻的光敏感性离子通道channelrhodopsin。他们选取了比channelrhodopsin光敏感度高出近70倍的变异体CatCh，将其表达于待移植的治疗性细胞毒T细胞，使其在人为可控的光刺激下可迅速激发Ca2+内流，并直接摆脱了Ca2+内流过程对IP3生成和内质网Ca2+储备的依赖，进而得以有效地克服Treg的免疫抑制作用。

     在小鼠黑色素瘤模型的实验中，研究人员只需要以LED光源直接照射小鼠的耳部，便可有力地增强此处的细胞毒T细胞活性，包括颗粒酶和干扰素γ的释放，并引起全身性的抗肿瘤免疫应答，最终有效地实现了肿瘤消退。实验数据还显示，上述方法可帮助T细胞同时克服Treg和另一种主要的免疫抑制性细胞MDSC对其抗肿瘤免疫应答的负面影响。

    

     ▲LED光源照射小鼠肿瘤病灶(图片来源：《Nature Communications》)

    

     “我们方法的妙处就在于其如此的灵活性和非毒性，可专注于激发T细胞，让后者去做它们应该去做的事，”文章通讯作者Minsoo Kim教授说道。

     点击“阅读原文”，即可访问原始论文页面。

     参考资料：

     [1] Targeted calcium influx boosts cytotoxic T lymphocyte function in the tumour microenvironment

     [2] Scientists light the way for immune system to attack cancer

    

    

    http://weixin.100md.com
返回 学术经纬 返回首页 返回百拇医药