《自然》子刊：找出肥胖病根，让一部分人先瘦下来！
2019/3/9 10:07:19学术经纬 学术经纬

     ▎学术经纬/报道

     肥胖令人忧伤，减肥无效更令人忧伤。不过，最近美国洛克菲勒大学的科学家经过长达9年的研究，发现一种引起肥胖的遗传机制，配合大规模人群的基因组分析数据，为至少10%的肥胖者找出了病根，并且在此基础上可以提供有效的治疗方法!在该遗传机制的指导下，科学家采用激素帮助高脂肪饮食的胖小鼠成功减重。这项研究最近发表于《自然》子刊《Nature Medicine》。

    

     研究负责人Jeffrey Friedman教授在25年前发现了一种重要的激素。这种激素由脂肪组织产生，有控制食欲的作用。当你的大脑感受到血液中这种激素水平升高，就知道已经吃饱，于是发出停止进食的指令。这种激素就是大名鼎鼎的“瘦素”(leptin)。

    

     ▲研究负责人、瘦素基因的发现者Jeffrey Friedman教授(图片来源：洛克菲勒大学官网)

     血液中的瘦素水平以及大脑对瘦素的反应与我们容不容易长胖很有关系。如果脂肪量高，瘦素水平增加，那么大脑感知到这一点后就调整为吃少点；反之，脂肪量低，瘦素少，大脑就通知你多吃点。通过这种机制，我们的体重会大致保持在一定范围内。

     可想而知，这种能调节食欲的神奇分子一经发现就引起了人们的极大关注。自然有人想到，可以利用瘦素开发减肥药。

     早期临床试验显示，在给肥胖症患者额外补充瘦素蛋白后，短时间内患者体重显著下降。然而过了一段时间，大脑对本来就已经很高的瘦素水平停止反应，不少患者体重反弹，出现了对瘦素的“耐受性”。不过，试验中也有一些肥胖者“幸运”地对瘦素治疗保持敏感，可以有效减重。这其中，除了极少一部分发现是因为天生瘦素基因缺陷，还有一大部分得不到解释。到底什么样的人适合用瘦素减肥？这对于广大的肥胖症患者群体来说是个急切需要知道答案的问题。

     这项研究的第一作者Olof Dallner博士想到了在脂肪细胞中查看瘦素基因的表达。他与同事们通过小鼠模型发现，编码瘦素的基因不光受到EBF1、NF1等转录因子的调节，还首次发现瘦素表达量受到一段长链非编码RNA(lncRNA)的调控。

     当研究人员给小鼠去掉这段lncRNA，小鼠就像被关上了表达瘦素基因的开关，脂肪组织无法产生正常水平的瘦素，被喂食高脂肪食物后，体重节节上升，并且比瘦素基因正常表达的小鼠同伴胖得更严重。而在给小鼠补充瘦素后，普通小鼠只有轻微的减肥效果，并且体重很快就停滞不再下降，而那些lncRNA缺失的小鼠在2周内体重持续下降，达到了显著的减肥效果。

    

     ▲高脂肪饮食后，缺少lncRNA的小鼠变得更加肥胖，补充瘦素后体重回落(图片来源：参考资料[1])

     接下来，经过在人类各组织中的验证，研究人员确认，同源lncRNA在人的脂肪组织中也与瘦素的表达量是相关的。因此，如果是因为lncRNA导致瘦素表达偏低的人，也许通过瘦素疗法将会达到减肥效果。

     那么，瘦素基因表达失调的人群在肥胖症患者中有多少呢？研究人员想到了借助大规模人群的基因组信息来做出评估。通过对46000多人的全基因组做关联分析，该研究团队与西奈山医学院的合作者认为，肥胖人群中的确存在与这类瘦素抑制有关的突变，瘦素水平因为lncRNA的改变而变低。虽然现在还不知道有多少人是因为瘦素基因失调而患上肥胖症，但据Dallner博士估计，这一比例很可能高达10%。

     尽管lncRNA和瘦素基因之间在人体中的相互作用还需要进一步研究，不过重要的是，研究人员现在更加确认，同样是肥胖，找出不同的病根，也就可以相应地采用不同的疗法，让患者得到有效的治疗。我们期待这项工作的发现可以至少让一部分人先瘦下来。

     题图来源：RF123

     参考资料

     [1] Olof S. Dallner et al., (2019) Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity.

     [2] Scientists identify genetic factors that may cause some people to become obese. Retrieved Mar. 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/ru-sig030619.php

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