一百多年前的启示，成就了无需使用氯气的双氯化反应

一百多年前的启示，成就了无需使用氯气的双氯化反应
2019/8/9 5:52:19学术经纬学术经纬





     ▎学术经纬/报道

     古人云：温故而知新。这一《论语》中流传了几千年的句子在现实生活中仍可作为金玉良言。在科学研究中，参考并深刻理解前人的工作，并推陈出新，进一步优化改进，得到更加完善的结果，便成为这句话很好的诠释。

     而说起今天要介绍的这项工作，则可以追溯至一个多世纪以前。1886年，德国化学家Conrad Willgerodt设计了一种芳基碘(III)试剂(PhICl₂)。这种高价碘试剂通过碘代苯与氯气混合制得，可实现烯烃的1,2-二氯化。1,2-二氯结构单元存在于多种海洋及陆地生物的次级代谢产物中，发展烯烃的1,2-二氯化反应对完成相应代谢产物的合成并研究其生物活性具有重要的意义。PhICl₂呈固体，代替氯气参与反应操作更为方便，也提高了实验的安全性。但这种试剂对光及热十分敏感，在低温条件下也仅能相对短时间保存，因而常常需要现用现制，此时仍旧需要操作人员使用氯气预先制备PhICl₂。除此之外，氯化过程需要使用化学计量的高价碘试剂，反应后会产生大量的碘代苯及其他产物，原子经济性较差。

     ▲包含1,2-二氯结构单元的天然产物分子(图片来源：参考资料[1])

     德国明斯特大学(Westfa?lische Wilhelms-Universita?t Mu?nster)的Ryan Gilmour教授设想以芳基碘化物作为有机分子催化剂，氯化金属盐作为氯源，通过原位产生“ArICl₂”的方式实现烯烃的1,2-二氯化，与此同时降低芳基碘化物的用量，提高反应的原子经济性。受以往工作的启发，他们认为可以通过加入合适的氧化剂促进I(I)/I(III)的催化循环来实现以上过程，最终在无需使用氯气作为氯化试剂的情况下完成了非活化烯烃的双氯化，这一工作发表在ACS Catalysis上。

     ▲基于I(I)/I(III)催化循环的烯烃1,2-二氯化反应(图片来源：参考资料[1])

     作者选择廉价易得的对碘代甲苯作为有机分子催化剂，以烯烃1作为模板底物，最终发现反应的最佳条件为CsCl作为氯化试剂，六氟异丙醇(HFIP)作为添加剂，Selectfluor作为氧化剂，CH₂Cl₂作为溶剂。烯烃发生1,2-二氯化首先需要“Cl⁺”物种对C=C双键进行亲电加成，其中HFIP作为良好的氢键供体可有效地活化反应中原位形成的“ArICl₂”中间体(Ar = 4-CH₃-Ph)，促使其中一个I-Cl键发生极性翻转，形成形式上的“Cl⁺”物种。他们还考察了一系列的氧化剂，Selectfluor对反应的顺利进行具有关键的影响，其可以选择性地氧化对碘代甲苯，此时Cl^-不受明显的影响。

     ▲1,2-二氯化反应的条件优化(图片来源：参考资料[1])

     这种1,2-二氯化反应对于非活化的末端烯烃和内烯烃均具有良好的适用性，酯基、游离的羟基/羧基等不同敏感的官能团在该反应体系中不会受到明显的影响。此外，苯乙烯类活化烯烃也可以顺利参与反应。

     ▲底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[1])

     目前，作者正在尝试以手性的对碘代甲苯作为催化剂，实现烯烃的不对称1,2-二氯化反应，相关研究已取得了初步的进展。这种不对称催化过程在以往的研究中鲜有报道，如若实现将具有更重要的应用价值。

     ▲不对称催化烯烃1,2-二氯化反应的初步尝试(图片来源：参考资料[1])

     编后语

     做基础科学研究的人经常会被质疑这样一个问题：你做的这个东西到底有什么用。谈及化学研究中的合成方法学，想必大多数化学研究工作者感触颇深。实验室毫克量级的反应扩大至克量级的规模，有时便会需要重新优化反应条件；经过探索，中等规模的反应条件得以确立，投放到更大规模的车间生产再次出现了不适用的问题。尽管新的化学反应日益更迭，相比于以往的方法在反应条件、效率等方面也得到了改善，但面对扩大规模合成时的窘境，大多数情况下，人们在实际生产中仍旧倾向于使用那些成熟的传统工艺。新的方法便始终停留在实验室阶段，似乎成了“中看不中用”的花瓶。

     但这并不意味着基础科学研究无用，笔者很赞同在研究生阶段导师说过的一句话：“有些东西现在看起来没有用，但需要经历时间的沉淀，或许在未来的某一刻人们发现了它的用途，或许给后人启发，在此基础上进一步发展，实现了它更大的功效。”就像本文Conrad Willgerodt教授发展的PhICl₂试剂，尽管目前在工业化生产中，人们仍旧选择氯气作为氯化试剂参与大多数的反应，但PhICl₂的出现为后人不断发展氯化反应提供了重要的借鉴。而正如大家所期待的，合适的手性芳基二氯化碘试剂理论上可以实现烯烃的不对称1,2-二氯化，这种立体选择性的反应是氯气作为氯化试剂无法实现的，由此便体现了芳基二氯化碘的不可替代之处。

     科学本非一蹴而就，而是前赴后继，在岁月的轮转中栽建草木，留待后人乘凉。

     ▲图片来源：Pixabay

     题图来源：Pixabay

     参考资料

     [1] Je?ro?me C. Sarie et al., (2019). Catalytic Vicinal Dichlorination of Unactivated Alkenes. ACS Catal., DOI: 10.1021/acscatal.9b02313[2] Andreas M. Arnold et al., (2018). NXS, Morpholine, and HFIP: The Ideal Combination for Biomimetic Haliranium-Induced Polyene Cyclizations. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b00113[3] Dichlorination Catalyst Eschews Chlorine Gas. Retrieved Aug 8, 2019, from https://cen.acs.org/synthesis/catalysis/Dichlorination-catalyst-eschews-chlorine-gas/97/web/2019/07

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