Tobias Ritter教授再续“蒽”缘,一篇JACS网罗各类C-N键偶联
2019/8/17 7:00:00学术经纬 学术经纬

    

    


     ▎学术经纬/报道

     说起有机合成方法学的发展对药物研发及工业化生产的影响,不对称合成过渡金属催化的交叉偶联反应算得上是革命性的改变。在此之前,选择性地合成某种药物分子的对映体还较为困难,研究药物分子碳骨架结构相关的构效关系还存在诸多限制。随着人们在这一领域不断取得突破性的进展,一些结构单元的构建从无到有、化繁为简,为相关的药物化学研究提供了更多、更便利的手段。但不同合成方法也具有一定的适用范围,其中的共性问题便是分子中修饰极性官能团时往往兼容性较差,其中便包括胺、酰胺、含氮杂环等含氮官能团。

     药物分子中修饰这些极性基团有多方面原因,除了可以改变其物理特性,还可促进分子与特定功能蛋白(如酶、受体)的相互作用。具有含氮官能团的底物参与反应通常需要预先对氮原子作保护基修饰,再进行后续的交叉偶联,随后消除保护基,由此增加了合成的步骤。例如,四氢吡唑并[3,4-c]吡啶参与Suzuki-Miyaura偶联反应时四氢吡啶与吡唑的N-H键均需进行保护基修饰,任何一个N-H键未保护都会导致反应无法发生。

    

     ▲Suzuki-Miyaura反应的适用性(图片来源:参考资料[1])

     此外,合成含氮官能团修饰的分子还涉及C-N键的形成,Buchwald-Hartwig胺化交叉偶联反应是构建C-N键的重要方法,人们还实现了其公斤级扩大规模的合成过程(大道至“碱”,与有“溶”焉:Buchwald-Hartwig胺化公斤级反应是这样炼成的),但这种反应不适用于氨基五元杂环底物。例如,1,3-噁唑-2-胺直接与2,4-二氯吡啶反应仅能得到痕量的偶联产物,长期以来,解决这一问题的策略是使用2-氨基-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯参与交叉偶联,得到的产物再进行酯基水解、脱羧,过程较为繁琐。直到美国麻省理工学院的Stephen L. Buchwald教授设计了一种特殊的双烷基联芳基膦配体配位的Pd催化剂,1,3-噁唑-2-胺作为底物直接参与反应才得以实现。

    

     ▲Buchwald-Hartwig反应的适用性(图片来源:参考资料[1])

     最近,德国马克思·普朗克煤炭研究所(Max-Planck-Institut fu?r Kohlenforschung)的Tobias Ritter教授基于前期的工作,发展了一种高选择性构建芳基C-N键的方法。反应将芳香烃底物转化为相应的噻蒽鎓盐,能实现芳香烃与一系列脂肪胺、芳香胺甚至含氮杂环的C-N键交叉偶联。该方法同样可用于复杂结构分子的后期修饰。相关工作发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

    

     ▲图片来源:参考资料[2]

     对于多步合成过程,人们倾向于在合成后期再引入胺、酰胺、含氮杂环等基团,这样可以避免合成中间体过早修饰含氮官能团后影响其他反应。但在构建芳基C-N键时还会存在以下问题:一类反应需要对芳香烃底物进行预官能化(如卤化、硼酸化)用于参与后续C-N键偶联。Pd催化的过程包括Buchwald-Hartwig偶联反应,Cu催化的过程涉及Ullmann偶联Chan-Lam偶联反应,此外,人们还发展了光氧化还原/Ni双催化体系、电化学辅助的Ni催化体系。但预官能化过程选择性不佳,尤其是对于多步反应后结构复杂的分子。另一种方法是直接通过C-H键活化胺化的方法完成这一过程,但这类反应仅限于导向基团修饰的芳香烃底物与特定的含氮结构单元,无导向基团时区域选择性同样不够理想。

    

     ▲芳基C-N键形成的方法(图片来源:参考资料[2])

     Tobias Ritter教授发展的芳基C-N键形成反应则很好地解决了反应选择性的问题。他们在以往的研究中发现,使用四氟噻蒽对芳香烃进行C-H键官能化具有十分优异的对位选择性,且无需过渡金属催化剂参与,操作简单。得到的芳基噻蒽鎓盐可在常规催化剂存在下参与一系列的C-C键偶联反应,还可实现卤化、磺酰化、磷酸酯化等C-X键的构建,但尚不能用于C-N键的形成过程。其难点在于反应过程中需要使用强碱(如NaOtBu)辅助胺、酰胺等底物的氨基攫氢,方可参与后续偶联,但芳基噻蒽鎓盐在该条件下会发生形成芳炔的副反应。

    

     ▲芳基C-H键官能化的选择性(图片来源:参考资料[3])

    

     ▲芳基噻蒽鎓盐参与的偶联反应(图片来源:参考资料[3])

     随着Stephen L. Buchwald教授对Buchwald-Hartwig胺化反应进行改进,强碱可以换作有机弱碱DBU以及不溶于反应体系的无机碱Cs2CO3。受此启发,作者发展了两种Pd催化体系,实现了芳基噻蒽鎓盐与不同含氮化合物的C-N键偶联,此时不会出现形成芳炔的竞争过程。一种以RuPhos作为配体、Cs2CO3作为碱,可实现芳基噻蒽鎓盐与仲胺的偶联;另一种以AlPhos作为配体、DBU作为碱,可完成芳香伯胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲的C-N键偶联。

    

     ▲芳基噻蒽鎓盐参与的C-N键偶联反应(图片来源:参考资料[2])

     以上两种体系不适用于脂肪伯胺与含氮杂环参与的反应,作者还设计了两种光氧化还原/Cu双催化体系,能实现不同唑类化合物、酰亚胺、吡啶酮、叠氮化物和烷基伯胺的C-N键偶联。

     作者还探究了芳香烃底物的适用范围,其中Pd催化体系对空间位阻较为敏感,底物中含有邻位取代基时反应效果不理想,具有Br?nsted酸性的基团与反应体系不能很好地兼容。Cu参与的反应不受以上问题的影响,但不适用于富电子芳香烃。考察的底物分子结构均较为复杂,由此展示了该方法将在复杂结构分子的后期修饰中得到重要的应用。

    

     ▲底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[2])

     虽然每种催化体系的芳香烃底物与含氮合成子均存在各自的限制,但从整体来看,不同体系间可优势互补,实现了芳基C-N键交叉偶联的多样化。更为重要的是,这种方法可以得到高对位选择性的产物,相比于其他手段具有不可替代的优势。

     题图来源:Pixabay

     参考资料

     [1] David C. Blakemore et al., (2018). Organic Synthesis Provides Opportunities to Transform Drug Discovery. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-018-0021-z

     [2] Pascal S. Engl et al., (2019). C?N Cross-Couplings for Site-Selective Late-Stage Diversification via Aryl Sulfonium Salts. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b07323

     [3] Florian Berger et al., (2019). Site-selective and Versatile Aromatic C?H Functionalization by Thianthrenation. Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-0982-0

    

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