那些年，上海有机所发表的《自然》与《科学》

那些年，上海有机所发表的《自然》与《科学》
2019/10/29 7:25:00 学术经纬





     ▎学术经纬/报道

     此前，在一次调香课上听到这样一句话：香气并不独行，而是与记忆关联出现。不同于其他感官，嗅觉很难被单独记录。对于视觉，我们可以从形状、大小、颜色、位置等多个角度对看见的事物进行描述；而对于听觉，我们则可以使用音调、响度及音色等重要参数对一种声音加以诠释。人同样可以区分很多种气味，但必须使用曾经接触过的事物作为参照来展示：橘子的气味、香草的气味、恋爱的酸臭味……假使未曾经历，则很难对其产生具体的印象。

     ▲图片来源：Pixabay

     而气味的神奇之处在于，其可以唤起人鲜活的记忆与情感。如同法国作家普鲁斯特在《追忆似水年华》中所传达的，就像空间存在着几何学，时间拥有驾驭心理学的能力，生活呈现的场景随同时间的摇摆带给我们多种不同的感觉。在一部旧时读过的书的封面，视觉编织进入许久以前某个夏夜的皓月流光。清晨牛奶与咖啡的香气让我们开始天朗气清的朦胧希望。一个小时并不只是一个小时，它是一只氤氲着香气的木匣，装满芬芳、旋律、各种各样的计划与阴晴雨雪。被我们称作现实的东西，正是为之关联的感觉与回忆。

     如此向前推算，在有机所读研时期的记忆：每日生活三点一线，清简如水，光阴如是，有增无减。称得上鲜活的，应该是大部分实验室时光里充斥着乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷等溶剂的气味。

     ▲图片来源：Pixabay

     写这篇文章的目的绝非叙旧。最近时常会有人问：“所里董佳家老师发了篇Nature，你不写写？”“刘国生老师又发了一篇Nature，你该写了吧？”据统计，中国各大院校的有机化学研究成果目前已在顶级学术期刊Nature与Science发表了10篇，而中科院上海有机化学研究所作为通讯作者单位的占4篇。于是学术经纬团队想借此为契机，与大家一同回顾一下上海有机所迄今为止发表在两个期刊上的工作。

     余金权/C-H键活化/Nature

     余金权教授可谓C-H键活化领域研究的领军人物，他是美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)教授、中科院上海有机化学研究所特聘研究员。时值2014年，余金权教授与戴辉雄研究员团队在Nature上报道了其C-H键官能化研究中的重要突破。这项工作解决了直接对杂环类化合物进行C-H键活化面临的棘手难题——杂原子对过渡金属催化剂的干扰。

     ▲图片来源：参考资料[1]

     早期人们在发展导向基团(DG)参与的C-H键官能化反应时便发现，以包含N、P、S等强σ电子给体及π电子受体的基团作为DG设计反应存在诸多痛点，其中一个问题则是强配位能力的DG会使反应过程中形成的环金属中间体反应活性大大降低，导致后续官能化过程受到阻碍。于是，人们将强配位的DG换作弱配位的DG，一定程度上解决了这一难题。但对于本身包含N、S等杂原子的杂环化合物(如吡啶、噻吩等)，这种杂原子对过渡金属催化剂的影响便很难回避。N、S等杂原子对过渡金属催化剂配位能力较强，反应可出现这些杂原子相比于导向基团优先与过渡金属中心配位，从而使导向基团附近的C-H键无法活化，而非预期的位点发生副反应，有时甚至导致催化剂失活。

     ▲杂环化合物直接发生C-H键官能化存在的挑战(图片来源：参考资料[1])

     该团队通过在目标分子中引入N-甲氧基酰胺作为导向基团使问题得以解决。这种结构除了作为导向基团，还起到阴离子配体的作用，由此扭转了杂原子对过渡金属催化剂的干扰。具体来讲，催化剂的活性物种为Pd(II)中间体，反应从Pd(0)前体Pd₂(dba)₃出发，N-甲氧基酰胺结构与底物中的吡啶基团均可对Pd金属中心配位，两者在体系中存在一定的化学平衡。Pd₂(dba)₃在空气的作用下氧化为Pd(II)物种，此时N-甲氧基酰胺结构同时攫氢形成相应的阴离子。带有负电荷的N-甲氧基酰胺阴离子与Pd(II)的相互作用远强于电中性的吡啶基团，由此推动平衡向右移动，吡啶配位的情况得到最大程度的降低。

     ▲N-甲氧基酰胺作为导向基团打破杂环化合物C-H键活化的局限(图片来源：参考资料[1])

     该反应将修饰N-甲氧基酰胺的(杂)芳香烃底物与^tBuNC混合，0.5 h内便可高选择性形成导向基团邻位C-H键环化的产物。这种方法突破了以往杂原子化合物参与C-H键官能化反应时反应活性差或区域选择性局限于固有反应位点的限制，并以多达60种底物展示了其良好的底物适用性。值得一提的是，这也是首篇中国大陆地区有机化学领域发表在Nature或Science上的文章。

     ▲(杂)芳香烃化合物直接的C-H键环化反应(图片来源：参考资料[1])

     刘国生/不对称氰化/Science和Nature

     接下来将介绍“双料冠军”刘国生研究员相继发表在Science与Nature上的文章。两项工作同样涉及C-H键活化反应研究，并存在一定的继承性，围绕Cu催化活性C-H键的对映选择性官能化展开。广义上讲，解决了化学选择性的问题，C-H键活化仍旧存在两个基本科学问题亟待解决，一个是区域选择性，即如何在给定化合物存在多组C-H键的情况下加以区分，实现特定位点C-H键的活化；另一个则是立体选择性，即如何在手性环境下控制某一位点发生不对称转化。上文我们介绍了导向基团(DG)参与的C-H键活化，彼时在过渡金属催化剂的辅助下已可以实现一系列不同类型C-H键的官能化。但这种策略的局限性在于，底物需要预先修饰导向基团，否则无计可施。尽管后来人们又发展了瞬态DG(transient directing group)、无DG参与的C-H键活化反应，但前者仍旧需要底物中存在特定的官能团(如羰基与瞬态DG(如氨基酸)结合，后者则局限于芳香烃类底物。因此仍旧需要其他的手段作为补充实现更多底物的C-H键转化。

▲图片来源：参考资料[2]

     ▲图片来源：参考资料[3]

     该团队完成的两项工作分别为苄位及烯丙位C-H键的不对称官能化，并通过氢原子转移(HAT)的自由基途径进行。这种策略受到酶催化自由基氧化过程的启发。理论上讲，两种C-H键均具备一定的活性，实现相应的转化是完全可行的，但形成的自由基活性较高，有效控制其立体选择性转化则存在一定的困难。

     ▲酶催化的C-H键自由基氧化反应(图片来源：参考资料[2])

     作者认为，形成的自由基转化为相应的有机金属物种，反应活性可适度降低，此时结合手性催化剂，便可能实现立体选择性的控制。而在特定的条件下，金属盐还可降低至催化剂负载量。于是，金属(铜)催化/自由基接力(copper-catalyzed radical relay)的新概念应运而生。

     ▲通过自由基接力的方式实现铜催化C-H键的不对称氰化(图片来源：参考资料[2])

     2016年，他们与美国威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin–Madison)的Shannon S. Stahl教授合作，结合理论计算，基于金属催化/自由基接力策略，实现了Cu催化苄位C-H键的不对称氰化反应。反应以CuOAc作为Cu(I)盐，在氧化剂NFSI、氰基来源TMSCN、手性双噁唑啉配体的作用下形成手性Cu(II)-CN活性中间体；苄基底物也氧化为相应的自由基物种。后者通过特定的取向与前者高对映选择性结合形成Cu(III)中间体，随后发生立体选择性还原消除得到目标手性产物。相关研究成果发表在Science上。

     ▲铜催化苄位C-H键的不对称氰化反应(图片来源：参考资料[2])

     时隔三年，刘国生研究员又与中国香港科技大学的林振阳教授课题组合作，进一步在Nature上发表其最新研究成果，实现了烯丙位C-H键的选择性氰化。虽说该反应建立在第一项工作的基础上，但也并非简单地将苄基底物换作烯丙基底物。不同于苄位C-H键活化，通常情况下，一种烯丙基底物中可能存在多组反应活性相近的烯丙位C-H键。其能量差异很小，通过简单的HAT过程很难加以区分，因此不仅需要面对前文提出的立体选择性，还需解决区域选择性的难题。如何找到一种方法提高不同反应位点的能量差异，是实现高区域选择性的关键。

     ▲烯丙位C-H键的区域选择性活化存在的挑战(图片来源：参考资料[3])

     借助林振阳教授团队的理论计算结果，作者发现N-氟代烷基磺酰胺试剂(NFAS)作为氧化剂不仅可以氧化Cu(I)盐形成Cu(II)活性中间体，其本身还可通过磺酰基的O原子与Cu(II)金属中心配位，此时氮中心自由基攫取不同烯丙位氢的能量差异得到放大，有望达到这一目的。通过考察不同结构的NFAS，他们发现2e参与反应的效果最好，最终以类似的Cu/手性双噁唑啉催化体系实现了Cu催化烯丙位C-H键的区域选择性及立体选择性氰化。

▲密度泛函理论计算氮中心自由基攫取不同烯丙位氢的能量差异(图片来源：参考资料[3])

     ▲Cu催化烯丙位C-H键的区域选择性及立体选择性氰化(图片来源：参考资料[3])

     整体来看，两项工作均可在室温条件下进行，不仅可以实现多种简单分子的C-H键不对称氰化，对复杂结构的天然产物及药物分子同样适用。与此同时，我们也可以看到理论计算对设计有机化学反应具有重要的指导意义。

     董佳家/点击化学/Nature

     最后一篇Nature文章来自董佳家研究员课题组。该工作是对点击化学(click chemistry)研究的进一步延伸与拓展。“点击化学”在近年来成为诸多权威学术机构提名诺贝尔化学奖的高频词汇。美国斯克里普斯研究所的K. Barry Sharpless教授作为该领域研究的奠基人之一，早年还因不对称催化合成领域取得的成就荣膺2001年的诺贝尔化学奖。这一概念强调以碳-杂原子键键合的方式进行分子组合，与此同时反应需具备产率高、适用性广、副产物无害等特点，这也正符合Sharpless教授一直倡导的“简单而有用的化学”。相比于其他化学反应，点击反应在复杂的体系中仍旧具有高度的化学选择性(即基本与其他反应正交)，众多分子中只要这两种基团相遇，便可以像搭扣一样“click”(咔嗒)一声将两种分子结合在一起。

     ▲“点击化学”概念的提出(图片来源：参考资料[4])

     2002年，Sharpless教授与南加州大学(University of Southern California)的Valery Fokin教授合作对早期的Huisgen环化反应进行改进，报道了Cu(I)催化末端炔烃与有机叠氮化物的环加成(CuAAC)反应，这是最早的点击反应。2014年，当时在Sharpless教授课题组从事博士后研究工作的董佳家博士基于前人的工作，进一步建立了另一类点击反应——硫(IV)氟化物的交换(SuFEx)反应。乙烯基磺酰氟(CH₂=CHSO₂F)、磺酰氟(SO₂F₂)可与醇、硅醚、二级胺等亲核试剂反应，由此提供了一种在分子中引入SO₂F结构的方法。该结构中S-F键十分稳定，不易发生分解，在医药、材料等领域具有巨大的应用潜力。

     ▲硫(IV)氟化物的交换(SuFEx)反应的提出(图片来源：参考资料[5])

     据悉，董佳家研究员与Sharpless教授研究团队在寻找其他SuFEx反应砌块时，意外发现了一种安全、高效合成氟磺酰叠氮化物(FSO₂N₃)的方法。该化合物与一级胺混合时表现出优异的重氮转移特性，由此进一步发现了合成多种不同有机叠氮化物的高效手段。

     ▲FSO₂N₃的制备及其对一级胺的重氮转移(图片来源：参考资料[6])

     以往制备有机叠氮化物需以叠氮亲核试剂对(拟)卤代烃等底物进行S_N2亲核取代，或通过一级胺与三氟甲磺酰叠氮化物(CF₃SO₂N₃)发生重氮转移制得。但前者的局限性在于，叠氮阴离子亲核性极强，反应活性高，对于多种敏感的官能团无法兼容，得到的有机叠氮化物种类有限；后者是一个平衡过程，需加入过量的CF₃SO₂N₃，且反应进行缓慢，常常无法完全进行，因而需要后续分离纯化。而考虑到叠氮化物的不稳定性，操作过程中可能存在安全隐患，进而限制了其应用。如今，作者设计的反应在室温条件下5 min内即可完全进行，两种反应物的化学计量比为1:1，由此建立了第三个点击反应，为“点击反应”家族添加了新的成员。与此同时，以往受制于叠氮化物的制取方式，CuAAC反应的应用范围还十分有限。通过该反应得到的叠氮化物无需纯化便可直接用于与末端炔烃进行CuAAC反应，拓展了第一个点击反应的应用。

     ▲有机叠氮化物的制备及其参与的CuAAC反应(图片来源：参考资料[6])

     目前，该团队已通过高通量合成的手段将参与反应一级胺的数量拓展至5000种以上，并以“点击化合物库”(click chemistry libraries)作为关键词拟定文章的题目，彰显了该方法的实际应用价值。

     ▲图片来源：参考资料[6]

     编后语

     不同人对幸福的定义五花八门，法国作家罗曼·罗兰将其诠释为：幸福是灵魂的一种香味，是一颗歌唱的心的和声。

     有时候幸福的到来可以很简单：清晨一份用心烹制的早餐，午后一杯浓郁醇厚的咖啡，抑或睡前一首轻柔悦耳的音乐，一天二十四小时，像海绵汲取水分，浸润每一个孔隙。对于奋斗在科学研究前线的科学工作者，他们的生活可能缺乏以上旋律，清风作伴，删繁从简。但于他们而言，解决一个科学难题或许便是成就，便是幸福。

     ——谨以此文献给有机所的“清匆”岁月

     推荐阅读几十年如一日，余金权教授团队最新JACS，C-H键活化再添砖加瓦神算子Houk教授助力《自然》文章，两项工作见证计算化学的法力

     题图来源：Pixabay

     参考资料

     [1] Yue-Jin Liu et al., (2014). Overcoming the limitations of directed C–H functionalizations of heterocycles. Nature, DOI: 10.1038/nature13885[2] Wen Zhang et al., (2016). Enantioselective cyanation of benzylic C–H bonds via copper-catalyzed radical relay. Science, DOI: 10.1126/science.aaf7783[3] Jiayuan Li et al., (2019). Site-specific allylic C–H bond functionalization with a copper-bound N-centred radical. Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1655-8[4] Hartmuth C. Kolb et al., (2001). Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 1521-3773(20010601)40:11%3C2004::AIDANIE2004%[5] Jiajia Dong et al., (2014). Sulfur(VI) fluoride exchange (SuFEx): another good reaction for click chemistry. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201309399[6] Genyi Meng et al., (2019). Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent. Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1589-1[7] Joseph J. Topczewski et al., (2019). Chemical libraries from a double click. Nature, DOI: 10.1038/d41586-019-02905-w[8] 上海有机所发现新的高通量有机合成方法，Retrieved Oct. 29, 2019, from http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/201910/t20191003_5403899.html

http://weixin.100md.com
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