Sonogashira偶联开启不对称模式，南科大刘心元教授《自然·化学》续写C-C键偶联新乐章

Sonogashira偶联开启不对称模式，南科大刘心元教授《自然·化学》续写C-C键偶联新乐章
2019/10/31 2:13:20 学术经纬





     ▎学术经纬/报道

     2010年的诺贝尔化学奖授予“钯催化的交叉偶联反应”，以表彰其在有机合成反应中高效构建C-C键所带来的重要贡献。美国科学家理查德·赫克(Richard F. Heck)、日本科学家根岸英一(Ei-ichi Negishi)和铃木章(Akira Suzuki)分别建立了Heck反应、Negishi偶联反应及Suzuki-Miyaura偶联反应，共同获此殊荣。

     ▲2010年诺贝尔化学奖获得者，从左至右依次为理查德·赫克、根岸英一和铃木章(图片来源：诺贝尔奖官方网站)

     回顾三位获奖者发展的Pd催化交叉偶联反应，早期的Heck反应原料涉及芳基/烯基卤化物与烯烃，Negishi偶联反应将烯烃换作芳基/烯基锌试剂，Suzuki-Miyaura偶联反应则是将烯烃换作芳基/烯基硼酸(酯)试剂。从C-C键形成的类型来看，均属于C-C(sp²)键偶联的范畴。随后三者的底物类型得到进一步拓展，其中还涉及C-C(sp³)键偶联，并催生出其他命名反应(named reaction)。还有一类C-C(sp)键偶联反应，相比以上两类过程虽然研究得较少，但同样引人关注，其中代表性的例子便是Sonogashira偶联反应。

     Sonogashira偶联反应以芳基/烯基卤化物与末端炔烃作为原料，C-C键形成类型为C(sp²)-C(sp)键偶联，前文提到的理查德·赫克先生同样研究过这种类型的反应。说来也是巧合，1975年，意大利蒙特爱迪生研究中心(Research Center, Montedison)的L. Cassar博士团队与时任美国特拉华大学(University of Delaware)教授的理查德·赫克先生课题组几乎同时独立报道了这两类底物参与的偶联反应，并将研究成果发表在同一期的J. Organometal. Chem.期刊上。

     ▲两篇页码连续的文章(图片来源：Journal of Organometallic Chemistry官网)

     L. Cassar博士团队设计的反应体系以Pd(PPh₃)₄作为Pd催化剂、CH₃ONa作为碱、DMF作为溶剂，理查德·赫克先生课题组则以Pd(PPh₃)₂(OAc)₂作为催化剂、Et₃N作为碱和溶剂。两个反应均需在加热的条件下进行，并且反应的转化效率与选择性均较为有限。同年，日本大阪大学的Kenkichi Sonogashira博士等人同样报道了Pd催化芳基/烯基卤化物与末端炔烃的偶联反应，但与此同时加入CuI作为助催化剂，反应可以在室温条件下进行，反应速率得到大幅度提高。Sonogashira偶联反应让人联想到1963年报道的Castro-Stephens偶联反应，即炔基Cu(I)与芳基卤化物发生交叉偶联，前者可以看作后者催化模式的反应。不过，Castro-Stephens偶联需要以吡啶作为溶剂在回流的条件下进行，并涉及直接操作易爆炸的炔基铜试剂。Sonogashira偶联在反应体系中只需要加入催化剂负载量的Cu(I)盐，无需将炔基Cu(I)物种分离，使用的溶剂也不需要严格无水，其反应过程如下图所示。

     ▲Sonogashira偶联反应的机理(图片来源：参考资料[1])

     自此，该反应成为合成多种不同结构炔烃(尤其是内炔烃)十分有效的方法。随着后续研究的进展，芳基/烯基卤化物亲电试剂进一步拓展为(拟)卤代烷烃，实现了C(sp³)-C(sp)键偶联。而假使(拟)卤代烷烃的其他三个取代原子或基团不相同，α位碳原子便存在手性，此时如果能寻找一种方法为末端炔烃与(拟)卤代烷烃接近时营造手性环境，便可能完成不对称Sonogashira偶联反应。

     最近，南方科技大学的刘心元教授团队以外消旋的卤代烷烃与末端炔烃为原料，在金鸡纳碱衍生的三齿鳌合配体的帮助下，高效、高对映选择性地实现了Cu催化的不对称Sonogashira偶联反应。相关研究成果发表在《自然》子刊Nature Chemistry上。

     ▲图片来源：参考资料[2]

     想要把一种反应升级为不对称模式，绝非直接引入一种手性催化剂或配体那么简单。某些反应本身存在着一定局限，如只能在偶极非质子溶剂DMF、DMAc、DMSO等中进行，这类溶剂会对底物分子产生明显的溶剂化效应，破坏其手性环境，影响反应的对映选择性。这里不妨举一个特殊的例子加以说明，如羰基及亚胺类化合物的对映选择性亲核三氟甲基化反应，Ruppert-Prakash试剂(TMSCF₃)是该类反应常用的三氟甲基化试剂，然而，其作为三氟甲基供体在对映选择性的亲核加成反应中存在着致命的缺陷。下图中TMSCF₃参与亲核三氟甲基化时，CF₃^-对羰基化合物加成后的氧负离子中间体可继续对TMSCF₃进行亲核进攻。这种自催化过程带来的问题在于，反应在无需手性催化剂或配体的控制下便可以顺利进行，如果应用于不对称亲核加成过程将不可避免地带来严重的背景反应，对最终产物的对映选择性造成影响。

     ▲羰基及亚胺类化合物参与对映选择性亲核三氟甲基化的反应过程

     再来看Sonogashira偶联反应，设计不对称催化反应存在以下问题：(1)反应中涉及卤化物对催化剂过渡金属中心(Pd或Cu)的氧化加成，相比于芳基/烯基卤化物，烷基卤化物发生氧化加成更为困难，此时更需要偶极非质子溶剂或加热条件来促进这一过程发生，但这两种操作对不对称催化过程均十分不利；(2)假使氧化加成反应不能及时进行，形成的炔基Cu(I)物种存在很大自偶联倾向，由此便可导致副反应发生，因此需要控制氧化加成的反应速率；(3)即便发生氧化加成形成了相应的烷基金属物种，相应的烷基钯中间体出现β-H的概率大大增加，此时又十分容易发生β-H消除副反应。有效解决以上三个问题，是实现不对称Sonogashira偶联反应的关键。

     如此看来，反应宜使用Cu单催化体系替代Pd/Cu双催化体系，不仅可以简化反应条件，加上烷基Cu(I)发生β-H消除的概率较低，还能尽可能避免这一过程发生。但相比之下，同样的烷基卤化物对Cu催化剂氧化加成比Pd催化剂更为困难，此时必须借助合适的配体更大程度地增加Cu(I)金属中心的电子密度，促进氧化加成过程进行。不过，目前适用于Cu催化的手性配体的研究还十分不成熟，尝试了一系列的单齿及双齿螯合配体后，他们仅得到了痕量的目标产物1，部分情况还出现了大量的炔烃自偶联产物1'。

     ▲不同配体对不对称Sonogashira偶联反应的影响(图片来源：参考资料[2])

     刘心元教授团队又进一步引入金鸡纳碱类分子作为配体，这类分子的季铵盐衍生物在前文我们提到的对映选择性亲核三氟甲基化反应中可直接作为有机分子催化剂，诱导CF₃^-不对称亲核加成具有良好的效果。作者将金鸡纳碱与一系列苯甲酰胺或苯磺酰胺缩合，并发现当苯甲酰胺的邻位存在富电子的二芳基膦取代基团时，反应的效果最佳，此时炔基Cu(I)自偶联产物也得到抑制。这类配体中存在桥头三级氨基N、酰氨基N以及二芳基膦P，共同构成N,N,P-三齿螯合手性配体，二芳基膦具有很强的给电子能力，是实现该反应成功的重要因素。最终，他们通过进一步的反应条件优化，以CuTC作为Cu(I)盐、L^*13作为手性配体、Cs₂CO₃作为碱、Et₂O作为溶剂，室温条件下便实现了苯乙炔与1-苯乙基溴外消旋体的高效、高对映选择性Sonogashira偶联。

     ▲反应条件的优化(图片来源：参考资料[2])

     作者尝试了120多种底物参与反应，展示了该方法具有良好的底物适用性。工业原料乙炔也能顺利参与这种不对称Sonogashira偶联，人们可通过这种方法制备一系列不同结构的手性末端炔烃，作为手性合成单元进一步用于其他反应。该反应不仅适用于简单的底物，也可用于复杂结构的生物活性分子及药物分子后期的官能化，体现了其重要的实际应用价值。此外，他们还利用这种方法完成了近20种天然产物分子的全合成或形式上的合成，相比于以往的合成路线，效率得到明显的提高。

▲末端炔烃底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[2])

▲卤代烷烃底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[2])

     ▲不对称Sonogashira偶联反应的合成应用(图片来源：参考资料[2])

     与此同时，他们还设计了机理验证实验，证实了炔基Cu(I)是反应的关键中间体，并且反应经历了自由基途径，由此提出该反应可能的机理：末端炔烃在碱的作用下攫氢形成相应的炔基Cu(I)物种，同时与手性配体结合形成II，II与卤代烷烃发生单电子转移形成炔基Cu(II)中间体III，卤代烷烃还原为烷基自由基IV，两者进一步不对称偶联，得到最终的手性产物。

     ▲反应机理的研究(图片来源：参考资料[2])

     编后语

     谈及Heck反应的开创者理查德·赫克先生，其生平总让人慨叹不已：在一次演讲中，他坦言自己“出身卑微”，父亲百货商店的销售员，母亲是全职主妇；晚年生活在菲律宾，膝下无子，妻子死后由保姆照料生活；79岁获得诺贝尔化学奖，却在84岁那年因在菲律宾付不起治疗费用而病逝。而说起自己与化学的不解之缘，他却像所有痴迷于科学探索的研究者一样，笃定自己找到了人生的意义：成为一名科学家，能够造福人类，能够为国家做出贡献，极大地改善人们的生活。

     或许，获得诺贝尔奖并不意味着名利双收，从此颐养天年。也有人讲，理查德·赫克先生晚年才得到瑞典皇家科学院的垂青，实属大器晚成，科学的馈赠还没来得及得到延续，道是应了那句：出名要趁早，来得太晚，快乐也不那么痛快。而谈及他对待科学研究的态度，不禁让人联想到前苏联作家奥斯特洛夫斯基的自传小说《钢铁是怎样炼成的》中的一句话：

     人最宝贵的东西是生命。生命对人来说只有一次。一个人的生命应该这样度过：当一个人回首往事时，不因虚度年华而悔恨，也不因碌碌无为而羞愧。在他临死的时候，他能够说：我的整个生命和全部精力，都献给了世界上最壮丽的事业——为人类的解放事业而斗争。

     理查德·赫克先生的整个生命和全部精力献给了科学事业。

     ▲图片来源：Pixabay

     题图来源：Pixabay

     参考资料

     [1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005, 424-425[2] Xiao-Yang Dong et al., (2019). A general asymmetric copper-catalysed Sonogashira C(sp3)–C(sp) coupling. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-019-0346-2

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