三十年如一日，Knochel大师JACS玩转格氏试剂，匠心独运Cr催化立体选择性交叉偶联

三十年如一日，Knochel大师JACS玩转格氏试剂，匠心独运Cr催化立体选择性交叉偶联
2019/11/4 7:30:00 学术经纬





     ▎学术经纬/报道

     上海的十一月已是初冬时节，空气中不再洋溢着温暖，但街道两旁的法国梧桐依旧草木葱茏。时而能看到一些不起眼的小店，可能是一位老师傅专心致志地修着手表，也可能是一位老鞋匠指导学徒关于修鞋的门道……他们就这样全心全意地做好一件事，不畏年华倾颓、风雨无阻。

还有一个词可以笼统地指代他们——匠人。这个词近年来频繁出现在人们的视野中，用来形容那些手工业者精益求精地做好本职工作，在喧嚣纷繁的世界里，将尽善尽美、心无旁骛发挥到极致，有时甚至挑剔到令人敬畏。曾经看过这样一部电影，名曰《编舟记》。故事发生在日本，玄武书房拟出版一部中型国语辞典。一群“文字工作者”青灯黄卷，笔耕不辍地收集整理数十万词条并逐词编撰释义，经五个轮回的校对，用长达十五年的时间成就了面向当代人的《大渡海》。在旁人看来，十五年光阴流逝，又在做一件似乎永无止境的事，未免索然无味、孤独难耐。但在“匠人”固执的世界观里，任辞海浩瀚无边，不拘残缺挫败，不惧世事迷离，以渡语言之海，这便是他们工作的意义。

     图片来源：Pixabay

     在化学研究领域也有这样一个人，他不会人云亦云地追逐当下的研究热点，与其他人赛跑的同时分得一杯羹，而是一直坚持自己的研究方向，专注于继续研究有机镁、锌、铜、铝等看似传统的有机金属试剂近三十年，以期发挥其新的特性，并由此发展了以LiCl作为添加剂的新型有机金属试剂(统称为Knochel金属试剂)。相比于以往的有机金属试剂，Knochel金属试剂化学稳定性更好，且反应活性更高，相当一部分试剂已实现商品化(参考文末推荐阅读)。除此之外，他们还会进一步拓展研究有机锆、锰、铁、铟等其他新颖的有机金属试剂，并取得了丰硕的成果。他便是德国慕尼黑大学(Ludwig-Maximilians-Universit?t München)的Paul Knochel教授。

     ▲Paul Knochel教授(图片来源：慕尼黑大学官网)

     通常情况下，有机镁、锌、铜等有机金属试剂发挥亲核特性。早期，这类试剂可通过亲核取代或加成过程直接与卤代烃、羰基化合物(如醛、酮、酯)等一系列亲电试剂发生反应。随着过渡金属催化的发展，其可作为合成单元进一步在过渡金属催化剂的作用下发生交叉偶联反应，其中钯(Pd)、镍(Ni)催化剂参与的反应已发展得较为成熟。与此同时，人们也在探索其他廉价丰富的第一行过渡金属(first-row transition-metal)参与的催化过程，如铁(Fe)、钴(Co)。

     Paul Knochel教授团队又发展了铬(Cr)催化的反应。Cr在元素周期表中位于第四周期VIB族，原子序数为24。Cr(II)盐在自然界中大量存在，并且相比于Fe(II)、Co(II)毒性更低。此前，他们便实现了Cr(II)催化芳基格氏(有机镁)试剂与一系列芳基及杂芳基卤化物的交叉偶联反应，并借助Cr(III)催化剂将格氏试剂的适用范围拓展至烷基镁试剂。西安交通大学的曾小明教授团队还发现，在导向基团的辅助作用下，CrCl₂还可活化部分芳基醚的C-O键及芳基胺(酰胺)的C-N键，由此实现与格氏试剂的偶联。以上反应均可在室温条件下进行。

     ▲Cr催化格式试剂参与的交叉偶联反应(图片来源：参考资料[1])

     最近，Paul Knochel教授进一步发挥Cr(II)催化剂的优势，分别实现了Cr(II)催化芳基格氏试剂与环己基碘化物的非对映选择性交叉偶联以及烷基格氏试剂与乙酸烯基酯的立体专一性交叉偶联。两者均可在室温条件下顺利进行，并具有良好的选择性。相关研究结果发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

     ▲Cr催化格式试剂参与的立体选择性交叉偶联反应(图片来源：参考资料[1])

     早期人们便借助化学计量的Cr盐实现了烯丙基亲电试剂对醛的非对映选择性加成，还通过催化量的Cr盐与其他催化剂组成双催化体系分别实现了1,3-丁二烯的1,2-烷基化/对映选择性羰基烯丙基化及醛的立体选择性烯丙基化。但单独使用催化量的Cr盐尚无法实现相关的C(sp²)-C(sp³)键偶联过程。参考以往的研究，格氏试剂或有机锌试剂可在Fe、Co或Ni催化剂的作用下与烷基卤化物发生偶联，而使用Cr催化剂是否可以实现以上过程还有待检验。基于在有机金属试剂研究中积累的大量经验，作者便开始尝试芳基格氏试剂与烷基卤化物在Cr催化剂作用下的非对映选择性交叉偶联。

     ▲其他过渡金属催化格式试剂参与的立体选择性交叉偶联反应(图片来源：参考资料[1])

     Paul Knochel教授团队首先以对甲氧基苯基格氏试剂(1a)与1,4-二取代的环己基碘化物(2a)作为模板底物探究以上反应过程，发现相比于其他配体，加入TMEDA可使反应以良好的产率和非对映选择性得到目标偶联产物3a。不过，令人意外的是，反应在不加入配体的情况下同样可以得到理想的结果，此时产率还可进一步提高。CrCl₂作为催化剂在反应中具有至关重要的作用，体系中不加入CrCl₂则无法得到目标偶联产物。

     ▲芳基格式试剂与环己基碘化物立体选择性交叉偶联反应的条件优化(图片来源：参考资料[1])

     他们还考察了不同的芳基格氏试剂与环己基碘化物的反应情况，反应在室温下便可顺利进行，不仅可用于简单结构的分子，对复杂生物活性分子衍生的碘化物同样适用，体现了该方法良好的底物适用范围。此外，一级碘化物也可以中等的收率参与反应。

     ▲芳基格式试剂与环己基碘化物反应底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[1])

     考虑到CrCl₂同样可以促进芳基C-O键断裂，作者设想利用这一催化体系进一步实现烷基格氏试剂与烯基酯类底物的交叉偶联。他们发现，相比于其他烯基酯，乙酸烯基酯参与反应的效果最好，体系在不加入任何配体的情况下仍可以中等的收率得到两者偶联的产物。将CrCl₂换作其他过渡金属盐(如CrCl₃、FeCl₃等)可导致产率大大下降。反应维持室温条件即可，升高反应温度并增加催化剂负载量也无法进一步提高偶联产物的产率。

     ▲烷基格式试剂与烯基酯类底物立体选择性交叉偶联反应的条件优化(图片来源：参考资料[1])

     随后，作者又考察了不同乙酸烯基酯与烷基格氏试剂发生交叉偶联的效果。其中烷基格氏试剂便采用了Paul Knochel教授发展的制备方法，即加入LiCl作为添加剂可加速烷基溴化物对金属Mg的插入，并改善格氏试剂的化学稳定性与反应活性。该反应不仅适用于乙酸环状烯基酯，对非环状的烯基酯同样适用。

▲烷基格式试剂与乙酸环状烯基酯反应底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[1])

     ▲烷基格式试剂与乙酸非环状烯基酯反应底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[1])

     相比于美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校(University of Texas at San Antonio)Doug E. Frantz教授发展的Fe(III)催化氨基甲酸烯基酯与烷基格氏试剂的偶联反应，该方法能立体专一性、构型保持地得到目标偶联产物，立体选择性得到明显的改善。

     ▲比较Cr(II)催化、Fe(III)催化烯基酯类化合物与格氏试剂的立体选择性交叉偶联反应(图片来源：参考资料[1])

     最后，作者分别设计了机理验证实验对两种反应的机理进行推测。芳基格氏试剂与环己基碘化物的交叉偶联以单电子转移(SET)的途径进行，其可能的反应机理如下：原位形成的Cr(I)活性催化物种与环己基碘化物发生SET形成Cr(II)中间体B，B与芳基格氏试剂发生转金属化得到D，并进一步还原消除，最终重生Cr(I)活性物种完成催化循环。

     ▲芳基格氏试剂与环己基碘化物反应可能的机理(图片来源：参考资料[1])

     而对于烷基格氏试剂与乙酸烯基酯发生的反应，机理研究表明其并未经历自由基途径。底物中的乙酸酯基起到导向基团的作用，由此活化C-O键，促进其断裂。这也解释了乙酸烯基酯缘何相比于其他类型的底物反应效果更好，并可保持产物的立体专一性。体系中原位形成的Cr(0)活性催化物种首先与乙酸烯基酯配位，C-O键对其氧化加成形成Cr(II)中间体F，F进而与烷基格氏试剂发生转金属化并还原消除得到目标产物，形成的Cr(0)活性物种继续参与催化反应。

     ▲烷基格氏试剂与乙酸烯基酯反应可能的机理(图片来源：参考资料[1])

     编后语

     自此，Paul Knochel教授进一步拓展了格氏试剂的反应活性，实现了Cr(II)催化格氏试剂参与的立体选择性C(sp²)-C(sp³)键交叉偶联过程。或许，他还会一如既往地将以后的研究生涯托付给有机金属试剂，用“匠心”来形容其执着与投入丝毫不为过。

     华语流行音乐大师李宗盛曾这样诠释“匠心”：固执、缓慢、少量，不追求时髦花哨的技法，专注于内心的声音。这也是他三十载纵横乐坛做音乐的态度。二十多岁出道，五十知天命的年纪写了不到三百首歌，在同行当中应属少数。但正是因为他秉承这颗工匠的心，为大家呈现的每一首作品，必定经过深刻考究，以求脍炙人口。他创立了自己的吉他品牌，很多时日，躲在自己的工作室里，一副老花镜，一把刻刀，从一块木头的雕琢开始，逐渐打磨成琴坯，在日积月累的镌刻中，打造出一把精品吉他。

     “世界再嘈杂，匠人的内心绝对必须是安静的”，这也许会是匠人不足为外人道的经验法则。

     图片来源：Pixabay

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     参考资料

     [1] Jie Li et al., (2019). Chromium(II)-Catalyzed Diastereoselective and Chemoselective Csp2?Csp3 Cross-Couplings Using Organomagnesium Reagents. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b08586

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