老树开新花，普林斯顿大学团队再次填补烯烃氢胺化又一空白

老树开新花，普林斯顿大学团队再次填补烯烃氢胺化又一空白
2019/11/16 8:20:00 学术经纬





     ▎学术经纬/报道

     说起构建二级胺的方法，一级烷基胺对烯烃的氢胺化绝对是一种直接而有效的策略。此前，人们发展的一级烷基胺参与的烯烃氢胺化过程大多仅对活化的烯烃具有良好的适用性，非活化烯烃的反应活性则较差，底物适用范围有限。其中非活化烯烃的分子间氢胺化反应更是目前该领域研究的难点。另外，以往的方法以马氏(Markovnikov)加成的产物为主，如何扭转其区域选择性，大量得到反马氏加成的产物迄今尚无有效的解决方案。

     ▲过渡金属催化一级烷基胺对非活化烯烃的分子间氢胺化(图片来源：参考资料[1])

     近日，美国普林斯顿大学(Princeton University)的Robert R. Knowles教授研究团队基于以往的研究工作，以可见光参与的Ir(III)催化过程解决了这一问题，并将研究成果发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

     ▲本文的工作(图片来源：参考资料[1])

     Robert Knowles教授团队此前便发展了几种光催化体系来实现烯烃氢胺化的反马氏加成。2014年，他们完成了可见光诱导的分子内烯烃氢胺化，二级芳香胺在Ir(III)光氧化还原催化剂的作用下发生单电子氧化，形成相应的铵自由基阳离子(ARC)，随后与烯烃发生分子内环化，此时遵循反马氏加成规则，进而发生单电子还原、质子化得到目标产物。

     ▲可见光诱导二级芳香胺分子内烯烃氢胺化的催化循环(图片来源：参考资料[2])

     2017年，他们又将该催化体系进一步拓展至二级烷基胺对非活化烯烃的分子间加成。反应实现的关键在于引入三异丙基苯硫酚作为助催化剂，期间同样经历ARC中间体，三异丙基苯硫酚可促进氢原子转移(HAT)与质子转移(PT)发生，最终得到三级胺产物。该方法对一系列二级胺与烯烃底物均具有良好的底物适用性，但一级烷基胺无法参与反应，原因在于其具有较大的正值还原电势，无法发生单电子氧化形成ARC物种，由此实现对二级胺的高选择性。

     ▲二级烷基胺对非活化烯烃的反马氏氢胺化(图片来源：参考资料[1])

     想要实现一级烷基胺对非活化烯烃的分子间氢胺化，有两个问题需要重点关注：(1)如何有效地实现一级烷基胺的单电子氧化；(2)如何避免形成的二级烷基胺产物进一步与烯烃反应，即防止过度氢胺化。

     以往的研究发现，二级胺在Ir(III)光氧化还原催化剂A的作用下能以理想的产率得到氢胺化产物，但催化剂换作激发态下氧化性更强的B时，产率反而大幅度下降，原料仍旧大部分存在。作者认为，烷基胺发生单电子氧化是一个可逆过程，进一步与烯烃加成的同时还存在还原态的Ir(II)催化剂向ARC逆向电子转移(BET)的竞争途径。当烷基胺的单电子氧化速率较快，而形成的ARC对烯烃加成的速率较慢时，BET便占据主要优势，从而使C-N键形成过程受到阻碍。

     ▲不同光氧化还原催化剂对二级烷基胺参与反应的催化效果(图片来源：参考资料[1])

     对于一级烷基胺而言，如果引入氧化性更强的Ir(III)光氧化还原催化剂B，在激发态下将其氧化为ARC，此时该物种的形成速率较慢，但反应活性大大高于二级ARC，与烯烃加成的过程理应更加容易，BET竞争途径便可以得到抑制。此外，反应形成的二级胺产物在该催化体系下反应活性较低，又可以避免过度氢胺化发生。

     于是，他们以环己胺(1)与亚甲基环戊烷作为模板底物，对分子间氢胺化过程进行反应条件的优化。反应最终在可见光的照射下，以1,4-二氧六环作为溶剂，三异丙基苯硫酚作为HAT催化剂，室温下便可以84%的产率得到二级烷基胺目标产物，过度氢胺化得到最大程度的抑制。

     ▲反应条件的优化(图片来源：参考资料[1])

     该方法适用于不同的1,1-二取代烯烃及三取代烯烃。在化学计量的LiOH存在的情况下，一系列一级烷基胺的盐酸盐也可作为底物顺利参与该反应。尽管体系中存在过量的烯烃，但并未观察到明显的过度氢胺化产物。

     ▲底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[1])

     当然，作者也在文末指出，虽然以往工作研究中的一些细节启发了一级烷基胺对烯烃的氢胺化过程，但该反应的机理是否与此前完全相同，仍旧需要进一步验证。值得大家注意的是，借助BET过程规避副反应途径，驱动特定的ARC中间体发生反应，不失为一种新颖的策略来控制反应的选择性。这种思路对于未来发展其他ARC参与的反应具有重要的借鉴意义。

     题图来源：Pixabay

     参考资料

     [1] David C. Miller et al., (2019). Anti-Markovnikov Hydroamination of Unactivated Alkenes with Primary Alkyl Amines. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b08746[2] Andrew J. Musacchio et al., (2014). Catalytic Olefin Hydroamination with Aminium Radical Cations: A Photoredox Method for Direct C?N Bond Formation. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja5056774[3] Andrew J. Musacchio et al., (2017). Catalytic Intermolecular Hydroaminations of UnactivatedOlefins with Secondary Alkyl Amines. Science, DOI: 10.1126/science.aal3010

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