世界各地都在关注的天然产物，vinigrol全合成的光荣之旅

世界各地都在关注的天然产物，vinigrol全合成的光荣之旅
2019/11/20 7:28:00 学术经纬





     ▎学术经纬/报道

     许多有机合成化学家一提起天然产物vinigrol可谓百感交集。没有切身投入其全合成研究的人看待它：愿我如星君如月，夜夜流光相皎洁。Vinigrol就像窗前的白月光，寄托了不少“朝圣之人”的心愿，只消想一想便会心满意足，成为近年来天然产物全合成领域耀眼的明星分子。接触过这个分子的人视它为心口的朱砂痣：求之不得，寤寐思服。已知的就有二十多个独立的课题组尝试过vinigrol的全合成研究，这其中还包括有机合成泰斗级人物——E. J. Corey教授。作为逆合成分析(retrosynthetic analysis)概念的创始者，Corey教授曾从多个角度出发拆解vinigrol的分子结构，设计了多条合成路线尝试其全合成，但都以失败告终，可见这个分子有多“难搞”。

     ▲红玫瑰与白玫瑰(图片来源：Pixabay)

     得不到的永远在骚动，人们追随vinigrol的脚步从未停滞。

     (-)-Vinigrol最早发现于1987年，日本科学家Masashi Hashimoto博士等人从一种名为Virgaria nigra F-5408的真菌中分离出这种二萜类天然产物。该分子包含两个顺式稠合的六元环(十氢化萘)与一个八元桥环。四元桥头碳中的其中两个碳分别处于顺式十氢化萘C1、C5的轴向位置，由此形成具有一定刚性且空间拥挤的稠合三环骨架。除此之外，该分子还存在八个相邻的手性中心与三个OH官能团。这种核心结构十分独特，迄今在其他天然产物分子中尚未发现。为了让大家更直观地了解(-)-vinigrol的空间结构，此处分别从分子的四个不同角度进行展示。

     ▲(-)-Vinigrol的分子结构(图片来源：参考资料[1])

     之所以要分离这种天然产物，是因为起初发现Virgaria nigra的代谢产物具有明显的抗高血压活性。随后人们又进一步对其生物活性进行研究，表明(-)-vinigrol还具有其他特性，如在低浓度时可抑制血小板凝集，而在较高浓度下又能诱导凝集。此外，(-)-vinigrol也可作为肿瘤坏死因子(TNF-α)的拮抗剂，意味着其在治疗自身免疫疾病(如内毒素休克)与抗炎方面具有巨大的应用潜力，还能控制艾滋病毒携带者病情的恶化发展。

     (-)-Vinigrol合成的难点在于1,5-丁基十氢化萘(1,5-butanodecahydronaphthalene)部分，上文提到这种结构首次出现于天然产物中，而相关的生物合成机制尚不明确，由此缺乏理论指导为人们提供有效的合成策略。研究者只能借助以往的合成经验进行“试错”。分子中八元桥环存在很大的跨环张力，加上八个相邻的手性中心，为合成(-)-vinigrol带来了诸多阻力。除此之外，即便成功构建了该分子的核心碳骨架结构，由于其空间十分拥挤，后续的官能化修饰也会受到不同程度的影响。该天然产物分子分离后的二十多年已有超过30篇期刊文章、十余篇博士论文涉及其合成研究进展，除了哈佛大学的E. J. Corey教授，美国俄亥俄州立大学(The Ohio State University)的著名有机合成化学家Leo A. Paquette教授、法国巴黎综合理工大学(école Polytechnique)的Issam Hanna教授研究团队等也曾分别多次报道了(-)-vinigrol的全合成研究工作，但纷纷以失败告终。

     ▲(-)-Vinigrol合成研究进展的相关期刊论文与博士论文列表(图片来源：参考资料[1])

     Paquette教授基于大量的研究指出，在顺式十氢化萘骨架的基础上直接搭建八元桥环十分困难。C10、C11位形成C-C键的前提条件是通过构象转变适当拉近两者的距离(如4a转变为4b)，然而，他们以模型化合物4为例进行理论计算，发现4b比4a的能量高约12.5 kcal/mol，4在大部分情况下以4a的形式存在，C10、C11无法有效接近，因而很难形成C-C键。

     ▲搭建(-)-vinigrol八元桥环的难点(图片来源：参考资料[2])

     尽管长期的坚持并没有使人们攻克这一难题，但每一次的尝试都或多或少为后人提供了建设性的指导，具有重要的参考价值，并以此积累了(-)-vinigrol丰富的合成经验。世上本没有路，走的人多了也就成了路……

     Phil S. Baran教授，2009

     长江后浪推前浪，Corey教授未完成的心愿，其学生的学生帮助他实现了。2009年，美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)的Phil S. Baran教授首次打破了(-)-vinigrol的诅咒，完成了其外消旋体的全合成，逃离了困扰许多有机合成研究者的梦魇。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

     ▲Phil S. Baran教授(图片来源：参考资料[3])

     基于逆合成分析，Baran教授团队认为vinigrol可以通过下图中化合物2进一步转化形成。2008年，他们完成了化合物5的合成，其中八元桥环的构建是通过两次[4+2]环加成反应首先在C4、C11位引入C-C键，形成两组稠合的六元环，再发生Grob裂解断裂上述C-C键实现的。

     ▲Phil S. Baran教授起初提出的vinigrol逆合成分析(图片来源：参考资料[2][4])

     上图中5与2的核心碳骨架结构十分相似，唯独C9位缺少甲基修饰。直观上看，只需要将C8、C8a位的C=C双键转化为相应的顺式β-甲基叔醇结构，环己酮部分则转化为相应的环己烯醇即可完成重要的结构修饰。尽管如此，他们做出了许多努力将2转化为1，由于2的稠合三环骨架空间十分拥挤，C=C双键发生顺式双官能化十分困难，这一过程便迟迟未能实现。

     不过，他们最终使用溴化氰氧化物解决了这一问题，该活性中间体可通过二溴甲醛肟与KHCO₃混合原位制得，随后与C8、C8a位的C=C双键发生1,3-偶极环加成形成下图的中间体5，环加成过程具有优异的区域选择性与立体选择性，形成的溴代五元杂环可通过后续的Saegusa去胺化转化为顺式β-甲基叔醇结构。5进一步与DIBAL-H混合还原酮羰基，并在Crabtree催化剂的作用下发生C10、C11位C=C双键的还原氢化。值得注意的是，C9位的甲基与C11位的异丙基会阻碍还原氢化进行，而酮羰基还原形成的OH则对后续氢化过程具有良好的促进作用，只有在这一反应条件下才能得到目标中间体6。最终，Baran教授团队以23步反应、3%的总收率完成了vinigrol外消旋体的全合成。

     ▲Vinigrol外消旋体的全合成(图片来源：参考资料[4])

     Jon T. Njardarson教授，2013

     有了以上基础，vinigrol的全合成似乎不再像难以逾越的鸿沟。其他研究团队也相继完成了这一天然产物的全合成工作。2013年，美国亚利桑那大学(University of Arizona)的Jon T. Njardarson教授研究团队在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上报道了第二例vinigrol外消旋体的全合成。他们构建八元桥环也是通过一系列环化过程额外在C6、C12位引入一个C-C键(下图中化合物1)，形成两组稠合的六元环，随后再发生Wharton裂解得到八元桥环。

     ▲Jon T. Njardarson教授构建vinigrol八元桥环的策略(图片来源：参考资料[5])

     1可以从2,6-二烷氧基取代的酚(下图中16)出发，通过一锅法氧化去芳构化/分子内Diels-Alder反应、两步Heck类型的6-exo-trig串联环化完成核心碳骨架的构建，这种快速搭建核心结构的策略成为合成路线中的亮点。不过，该工作最终需要43步反应才能实现vinigrol外消旋体的全合成，步骤相对繁琐。

     ▲Vinigrol核心碳骨架的构建(图片来源：参考资料[6])

     罗佗平教授，2019

     2019年，北京大学的罗佗平教授课题组将该分子的合成路线缩短至20步，并首次实现了其不对称合成。想要缩短天然产物分子的合成路线，减少无意义的氧化态调整是必须解决的关键问题。他们分析了(-)-vinigrol中三个OH的位置，这种结构可以从相应环己二烯共轭的甲酸酯(下图中2)出发，通过适当的氧化还原过程来构建。不同于此前两项工作，接下来他们没有直接操作八元桥环，而是拆解了其中一组六元环，实际合成时通过α-吡喃酮跨环Diels-Alder反应、并进一步消除CO₂的串联途径完成六元环的构建，这种思路十分新颖。随后，他们又根据以往建立的合成吡喃酮的方法，将3进一步分解为环癸酮4、(S)-(-)-柠檬烯，由此打通了(-)-vinigrol的合成路线。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

     ▲罗佗平教授提出的(-)-vinigrol逆合成分析(图片来源：参考资料[7])

     尽管合成路线的总收率只有1.4%，但每一步反应都可以实现克量级规模的合成，并且不涉及保护基操作。如果需要(-)-vinigrol的对映异构体(+)-vinigrol，只需从(R)-(+)-柠檬烯出发设计合成路线即可。

     李闯创教授，2019

     对比以往的合成策略，Diel-Alder反应过程似乎成了构建(-)-vinigrol核心碳骨架的必经之路，但事实并非如此。同年，南方科技大学的李闯创教授研究团队又在J. Am. Chem. Soc.期刊上报道了基于II型分子内[5+2]环加成策略的合成工作，以线性14步反应实现了(-)-vinigrol的不对称合成。

     这种分子内[5+2]环加成过程最早便是由该课题组建立的，反应涉及氧化吡喃鎓叶立德(oxidopyrylium ylide)与烯烃发生分子内环化，由此可以高效、高立体选择性地直接构建高度复杂官能化的桥环骨架。

     ▲李闯创教授发展的II型分子内[5+2]环加成反应(图片来源：参考资料[8])

     该团队设计的逆合成分析思路如下：借鉴以往的研究工作，(-)-vinigrol可从相应的环己酮(下图中2)出发，通过后续的官能团转化形成，2又能以化合物3或其衍生物通过缩环反应得到，稠合双环中间体4借助作者发展的II型分子内[5+2]环加成反应可高立体选择性地实现桥环的构建。中间体4基于Achmatowicz反应可逆推至5，进一步拆解便可以手性的氯代二氢香芹酮(7)作为起始原料实现该天然产物分子的全合成。如此看来，这或许会是(-)-vinigrol全合成最短的路线，反应过程中同样不需要保护基修饰。

     ▲李闯创教授提出的(-)-vinigrol逆合成分析(图片来源：参考资料[1])

     至此，学术经纬团队便为大家简单介绍了迄今所有已发表的vinigrol全合成工作。由此观之，尽管过渡金属催化的反应目前发展得如火如荼，其中烯烃复分解过程同样可以实现环化过程，但不得不承认，传统的周环反应(如Diels-Alder反应)在有机合成领域仍旧具有不可替代的地位。

     编后语

     2017年是伍德沃德(Robert Burns Woodward)先生诞辰100周年，美国化学会(ACS)旗下的《化学与工程新闻》(C&EN)杂志曾在4月份的其中一期以封面文章形式回顾了伍德沃德先生与化学的不解之缘，谱写了“现代有机合成之父”的传奇乐章。作者将其一生的成就梳理成时光轴，其中包含他参与及独立合成的具有里程碑意义的天然产物分子：从奎宁(quinine，又称金鸡纳碱)到可的松(cortisone)、再到胆固醇(cholesterol)，甚至还与瑞士著名化学家Albert Eschenmoser团队合作，组织14个国家的100多位合成化学家完成了结构高度复杂的维生素B12的合成。如果将视觉的镜头慢慢拉近，一眼望去穷尽一生，伍德沃德先生的一生或许就是在寻找各种合成难度极高的天然产物分子，发挥自己的化学智慧，借助娴熟的合成技术，利用手中的拼图一步步拼成完整的图样。遗憾的是老爷子于1979年逝世，享年仅62岁，假使再预支一段时光，让他等到天然产物vinigrol的出现，或许今天要写的内容理应有他的位置(下图请横屏观看)。

     ▲伍德沃德先生一生重要的成就(图片来源：参考资料[9])

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     题图来源：Pixabay

     参考资料

     [1] Long Min et al., (2019). Asymmetric Total Synthesis of (?)-Vinigrol. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b08983[2] Thomas J. Maimone et al., (2008). A Concise Approach to Vinigrol. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200800167[3] The Sultan of Synthesis. Retrieved Nov. 19, 2019, from https://www.chemistryworld.com/feature/the-sultan-of-synthesis/7261.article[4] Thomas J. Maimone et al., (2009). Total Synthesis of Vinigrol. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja908194b[5] The Njardarson Synthesis of Vinigrol. Retrieved Nov. 19, 2019, from https://www.organic-chemistry.org/Highlights/2014/07April.shtm[6] Qingliang Yang et al., (2013). Total Synthesis of Vinigrol. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201304624[7] Xuerong Yu et al., (2019). Scalable Total Synthesis of (?)-Vinigrol. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b00621[8] Guangjian Mei et al., (2015). Type II Intramolecular [5+2] Cycloaddition: Facile Synthesis of Highly Functionalized Bridged Ring Systems. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201410806[9] Bethany Halford, (2017). Happy Hundredth, Robert Burns Woodward. C&EN, DOI: 10.1021/cen-09515-cover

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