Yamaguchi大环内酯化 | 人名反应小课堂

Yamaguchi大环内酯化 | 人名反应小课堂
2019/11/21 4:54:07 学术经纬



    ▎学术经纬/报道

     今天要介绍的这个人名反应可以追溯至1979年，日本九州大学(Kyushu University)的Masaru Yamaguchi教授团队想要发展一种从非环状羟基羧酸出发制备大环内酯的方法。理论上讲，这类底物很容易发生分子间的酯化，即一个分子中的羟基与另一个分子的羧基酯化，其羧基再与第三分子的羟基酯化，如此往复可形成多分子聚合产物。想要克服这一竞争副反应，就必须使分子内酯化形成大环内酯的反应速率远快于分子间酯化。

     ▲图片来源：参考资料[1]

     但分子内酯化是一种熵减少过程，从热力学角度来看是不利的，必须借助其他手段(如加热、光照等)促进反应发生。另外，单纯保证反应速率快还远远不够，制备大环内酯的目的是因为这类结构常常出现在复杂的天然产物及药物分子中，如大环内酯类抗生素是一类分子中包含14-16个碳环内酯的抗菌药物，具有显著的抗菌活性，大家熟知的罗红霉素、阿奇霉素等都属于这类抗生素。相关分子中还包含其他敏感的官能团，假使反应温度过高，可能会对其造成影响，致使分子内酯化过程适用范围严重受限。因此，相对温和的反应条件也十分必要。

     Yamaguchi教授团队设计的反应便可以满足这一条件。酸酐的反应活性要高于相应的羧酸，非环状羟基羧酸需首先与2,4,6-三氯苯甲酰氯混合转化为混合酸酐。由于第二步反应形成的大环内酯产物在催化量的HCl存在时便可以快速分解，因而此处需加入NEt₃作为缚酸剂结合体系中产生的HCl。该过程在室温条件下便可进行，反应结束后过滤除去NEt₃·HCl即得到酸酐的THF溶液。

     ▲混合酸酐的形成(图片来源：参考资料[2])

     第二步涉及得到的混合酸酐发生分子内醇解，反应需在极稀的浓度下进行，以最大程度地抑制分子间反应过程。将酸酐的THF溶液用(甲)苯进行稀释，浓度大约为0.002 M，随后将该溶液缓慢加入(甲)苯回流的溶液中，体系中还需加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。这种试剂在有机合成化学反应中的作用通常定义为酰基转移催化剂，可以催化位阻较大、反应活性较低的醇发生酰化，应用较为频繁。除此之外，DMAP具有一定的碱性，还可中和反应体系中产生的2,4,6-三氯苯甲酸，防止形成的大环内酯产物分解。这一步视具体的底物可调整反应的温度，部分底物在室温条件下即可发生分子内酯化，参与反应的溶剂宜使用苯、甲苯等芳香烃类溶剂。

     ▲大环内酯的形成(图片来源：参考资料[2])

     小贴士：缓慢滴加过程可借助注射泵

     这种以非环状羟基羧酸作为原料，使用2,4,6-三氯苯甲酰氯/DMAP试剂组合促进大环内酯形成的反应便称为Yamaguchi大环内酯化(Yamaguchi Macrolactonizaion)。反应操作简单，条件相对温和，产物不会分解，并且不会得到分子间聚合的副产物。

     ▲Yamaguchi大环内酯化反应(图片来源：参考资料[2])

     反应的机理如下，第一步形成混合酸酐涉及羟基羧酸的羧基对2,4,6-三氯苯甲酰氯亲核加成，在NEt₃的辅助下消除一分子HCl。

     ▲混合酸酐形成的反应机理(图片来源：参考资料[2])

     第二步反应中，DMAP吡啶环上的氮原子对酸酐亲核加成/取代得到羰基吡啶鎓中间体，其反应活性远高于相应的酸酐，随后分子内的羟基再对其亲核加成/取代形成大环内酯产物。尽管DMAP是催化剂，但在该反应中需要加入超化学计量。

     ▲大环内酯形成的反应机理(图片来源：参考资料[2])

     题图来源：Pixabay

     参考资料

     [1] Inanaga Junji et al., (1979). A Rapid Esterification by Means of Mixed Anhydride and Its Application to Large-ring Lactonization. Bull. Chem. Soc. Jpn., DOI: 10.1246/bcsj.52.1989[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005

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