诺奖得主：斯坦曼的抗癌传奇
2014/7/7 医学界全科频道
导语：
在治疗癌症的过程中，斯坦曼接受的数种疗法都用到了他发现的那种，并为他赢得诺贝尔奖的细胞。人体免疫系统会不断杀灭癌变细胞，但当有较多的癌变细胞躲过免疫攻击时，它们就会扭转局面，让免疫系统误认为它们属于正常组织，是身体的一部分。
来源：北京肿瘤生物中心
一天，拉尔夫·M·斯坦曼(RalphM.Steinman)在用显微镜观察细胞时，看到了一些人们前所未见的东西。
那是上世纪70年代初，斯坦曼是美国洛克菲勒大学的一名科学家。当时，科学界对免疫系统的组成有了一些认识，已经知道可以识别外来入侵者的B细胞、能攻击入侵者的T细胞等白细胞都是免疫系统的重要成员。但是，一直困扰研究人员的一个问题是，是什么在第一时间激活B细胞和T细胞，让他们各行其是? 斯坦曼认为，他在显微镜下看到的东西，可能就是那块缺失的“拼图”：一种长着细长触角、他从未见过的奇怪细胞。
斯坦曼的直觉最终被证实了。现在已经知道，那些被他称为树突状细胞(dendriticcel)的奇怪细胞，对于人体发现并触发免疫反应消灭外来入侵者，起着举足轻重的作用。树突状细胞会用细长的触角抓住入侵者，并把它们吞噬掉，然后将入侵者的碎片呈递给其他免疫细胞——从本质上说，是“教会”其他免疫细胞如何攻击入侵者。这是一个里程碑式的发现，让人们对疫苗的工作机制有了非常详细的了解，而斯坦曼也凭借这一发现，成为免疫学界的泰斗级人物。
在多年的研究中，斯坦曼开始相信，树突状细胞是战胜从癌症到艾滋病的一系列“绝症”的重要武器。正当他和世界各地的同行在这条路上不断前行，证明上述想法的时候，他的个人生活在2007年发生了天翻地覆的变化。
这一年，斯坦曼被诊断为胰腺癌，而4/5的胰腺癌患者会在确诊后一年内去世。但斯坦曼是个例外。
他一直在战斗
斯坦曼的好友、长期与他共事的同 事 莎 拉·施 勒 辛 格(SarahSchlesinger)说：“拉尔夫的准备非常充分，因此有所发现完全是水到渠成。除此之外，直觉也告诉他，它们有着重要作用。”施勒辛格所说的它们，就是树突状细胞。
发现树突状细胞后，斯坦曼又花了20多年时间，让科学界认识到这种细胞在免疫系统中的重要作用，并阐明它们的工作机制，让其他科学家知道如何利用它们。“为了让人们相信树突状细胞是一种独特的存在，斯坦曼一直在战斗——除了战斗，我实在找不出其他的词语可以形容他所作的努力。”施勒辛格说。
由于曾经学过医，到了上世纪80年代，斯坦曼开始思考，如何利用树突状细胞来治疗人类疾病。接下来的二三十年中，随着树突状细胞被越来越多的人认识和接受，他的实验室扩大了研究范围，开始研制基于树突状细胞的疫苗，对付HIV、肺结核乃至癌症。施勒辛格说，拉尔夫经常说到的一句话是，“我们要比大自然更聪明”。这句话的意思是，树突状细胞需要帮助，要给它们提供更有针对性的病毒和肿瘤信息，这是免疫系统发起攻击所必需的。
20世纪90年代，斯坦曼与马达夫·德霍达普卡(MadhavDhodapkar，现任职于耶鲁大学)、尼娜·巴德瓦(NinaBhardwaj，现任职于纽约大学)合作，创建了一个从血液中提取树突状细胞的方法。提取出树突状细胞后，他们又用流感、破伤风等传染病的抗原对之进行处理，然后把这些细胞注射回机体中，让机体获得更强的免疫能力。这项技术是一种治疗性前列腺癌疫苗——Provenge的基础，该疫苗已在2010年获批使用，能够延长晚期前列腺癌患者的寿命，虽然只有几个月。
伟大的自我实验
2007年3月，斯坦曼接受了一次CT扫描，结果医生在他的胰腺中发现了肿瘤，而且已经扩散到淋巴结。“第一次说起自己所患的疾病时，他说，‘别去谷歌上搜索，听我的就行了’，”斯坦曼的女儿亚历克西斯回忆说。斯坦曼确信，治疗肿瘤最好方法就是，用自身的树突状细胞对肿瘤产生肿瘤力。
斯坦曼很快就给他的长期合作者、现在掌管着美国贝勒免疫学研究所的雅克·班雪诺(JacquesBanchereau)打了电话。后者随即又给贝勒免疫学研究所的研究员安娜·卡罗琳娜·帕鲁卡(AnnaKarolinaPalucka)打了电话。早在上世纪90年代，帕鲁卡就与斯坦曼相识。尽管她正在研究一种疫苗，可能对斯坦曼的病情有帮助，但朋友、病人、科学家——斯坦曼的三重身份让她很是纠结，不得不想方设法克服这种心理障碍。
至于施勒辛格，她给多年的好友和合作者查尔斯·尼科莱特(CharlesNicolette)打了电话。尼科莱特是美国雅高医疗公司(ArgosThera-peutics)的首席科学家，这家位于北卡罗来纳州达勒姆的公司主要生产基于RNA的药物，斯坦曼也是这家公司的创始人之一。
当时，尼科莱特的团队已经研制出了一种树突状细胞疫苗，可用于治疗晚期肾癌,正在进行II期临床实验。雅高公司治疗癌症的策略是，用肿瘤的遗传物质刺激树突状细胞，促使它们诱导和激活T细胞，对肿瘤发起免疫攻击。
斯坦曼的胰腺切除手术安排在2007年4月进行。这种手术叫做“胰脏十二指肠切除手术”，是更为传统的一种胰腺癌治疗方法。手术后不久，他就接受了以吉西他滨(Gemcitibine)为基础的化疗;2007年夏天快结束时，他又参加了GVAX疫苗的临床实验。这是一种基于树突状细胞的、用于治疗胰腺癌的疫苗。这种疫苗使用了一种通用的肿瘤抗原，和Provenge前列腺癌症疫苗的作用机制类似。
先从肿瘤细胞中提取遗传物质，再把这些遗传物质注入斯坦曼的血液细胞中，经过这一系列过程后，2007年11月，雅高公司的疫苗也终于准备好了。
2008年年初，斯坦曼又详细了解了帕鲁卡的疫苗。这种疫苗是为对付黑色素瘤而研制的，携带着黑色素瘤特有的肽段(蛋白质片段)。帕鲁卡推测，如果把疫苗中来自黑色素瘤的肽段，换成斯坦曼胰腺肿瘤的特定抗原，或许就能治疗他的癌症。
斯坦曼对待自己的临床实验，就像对待实验室里的其他实验一样——总是认真地收集数据，进行严格的分析，谨慎地得出结论。治疗过程中，他对身体反应的记录尤为详细。
肿瘤标志物的变化会实时反映斯坦曼的心情。所谓的标志物是指一种特征蛋白，这种蛋白在人体内的水平会随着治疗情况而上下波动，反映一种癌症的发病阶段。当肿瘤标志物的水平连续两次降低时，他会给同事们发邮件，标题是“我们重复了实验”。了解他的人都明白，这是实验成功时，他才有的喜悦之情。
迟到三天的通知
作为一个病人，有些消息足以让他满意，但作为一个科学家，却又满意不起来。他明白，这是他一个人的临床实验，很难给出科学性的一般结论，这让他非常沮丧。而且，由于实验之间的间隔时间太短，还要穿插传统的化疗，想要知道是什么因素降低了肿瘤标志物的水平也很困难。
然而，斯坦曼还是得到了一些有趣的数据。有一次，帕鲁卡在免疫监控实验中发现，斯坦曼的身体内，有8%的CD8T细胞(也叫杀伤性T细胞)会特异性地针对肿瘤发起攻击。这个数量听起来不多，但你要知道，人体免疫系统会遇到很多病原体，对它们发起攻击，因此8%已经是一个非常大的比例。“因此，肯定有某种东西，或者是这种东西和其他因素一起，使他产生了免疫力，”施勒辛格说。
2011年9月下旬，斯坦曼因为肺炎病倒了。2011年9月30日，斯坦曼因为癌症侵袭而虚弱不堪的身体再也支撑不住，死于肺炎引起的呼吸衰竭，享年68岁。3天后，他的手机铃声响起，这是一个迟到的通知——斯坦曼获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。
最终，诺贝尔奖委员会郑重宣布，斯坦曼的名字将会永远地保留在2011年的获奖名单之中。
源自人体的疫苗
在治疗癌症的过程中，斯坦曼接受的数种疗法都用到了他发现的那种，并为他赢得诺贝尔奖的细胞。人体免疫系统会不断杀灭癌变细胞，但当有较多的癌变细胞躲过免疫攻击时，它们就会扭转局面，让免疫系统误认为它们属于正常组织，是身体的一部分。如果通过“培训”树突状细胞，让它们把肿瘤细胞视为外来物质，从而引发免疫反应，就有可能清楚肿瘤细胞。
从患者血液中提取树突状细胞，让它们直接接触来自患者肿瘤的特异蛋白(即抗原，能引发免疫反应)或遗传物质(可以产生相应的抗原)。树突状细胞会吞噬掉特异蛋白或遗传物质，就像它们在体内遇到病原体时一样。
为了让携带者抗原物质的树突状细胞能激发免疫反应，攻击肿瘤组织，疫苗中还得添加一些刺激性物质，促使这些细胞发育成熟，进入抗原呈递状态(即把肿瘤抗原转移到细胞表面)，然后才能注射到病人体内。
在人体中，树突状细胞会把抗原展示给其他免疫细胞，比如辅助性T细胞和杀伤性T细胞，如果进展顺利，T细胞将会获知肿瘤特征，然后通过细胞因子，相互发出信号，协同合作，搜寻并摧毁肿瘤细胞。
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