开发一种多肽嵌合体以靶向诱导阿尔茨海默病脑内tau蛋白去磷酸化
2021/8/12 12:00:00 科普助力大健康

    

    

     大脑内Aβ和tau(通常为其过度磷酸化形式，即p-tau)异常聚集是AD的典型病理特征。其中尤以p-tau聚集与患者学习、记忆等认知功能障碍的相关性最为密切。

    

     图引并改编自：https://human-memory.net/alzheimers-disease/

    

     生理情况下，tau作为一种微管相关蛋白，在维持细胞物质运输、神经可塑性、细胞存活等方面具有重要作用。当tau发生过度磷酸化修饰时，与微管蛋白结合能力降低。p-tau易在胞浆发生聚集并形成神经原纤维缠结，进而导致神经元退行性病变(即可塑性下降，神经突触丢失)，损伤大脑认知功能。清除聚集的p-tau是AD药物研发的重要方向。

    

    考虑到p-tau异常聚集主要始于其被过度磷酸化修饰，降低其磷酸化水平不仅可以防止更多游离的p-tau发生聚集，还可以促进蛋白酶对已发生聚集的p-tau进行降解。

     基于此，我们设计并合成了一种多肽嵌合体药物DEPTAC。这种药物能将蛋白磷酸酶2A(PP2A，大脑内诱导tau蛋白发生去磷酸化的主要磷酸酶)选择性募集到tau蛋白周围，从而诱导其发生去磷酸化。

    

    

    两个比较形象的比喻可帮助我们更好地理解DEPTAC，p-tau和PP2A三者之间的关系以及DEPTAC的作用原理：

     ① 如果将神经细胞内的物质运输通道比作城市交通干道，那么AD脑内聚集的p-tau就像是一堆乱石一样阻塞道路、引起交通拥堵；而DEPTAC则可以扮演交通警察的角色，将清理工人(PP2A)招募到堵塞现场，对乱石(p-tau)进行处理，以疏导交通。

    

    

     ② 或者我们也可以将神经细胞内的物质运输通道比作《西游记》里唐僧师徒的西天取经之路，那么聚集的p-tau就是一只拦住唐长老西行道路的妖怪，而DEPTAC则可以像孙悟空一样请来天上的神仙(PP2A)收服妖怪(p-tau)，以恢复道路通畅。

    

     当然，目前版本的DEPTAC尚存在一些问题，其有效性、特异性尚需进一步提高，其生物安全性都还有待更多实验检测和证明。但我们相信这一原理可以应用于更多类似药物的研发。

    

     相关数据发表于Signal Transduct Target Ther. 2021 Jul 14;6(1):269. 相关实验均于华中科技大学王建枝教授实验室完成。

    

     作者：

     郑杰：遵义医科大学基础药理教育部重点实验室，副教授

     科普助力大健康

     科普医学知识，助力全民大健康!

    

    

    源网页  http://weixin.100md.com
返回 科普助力大健康 返回首页 返回百拇医药