生物技术的前世传奇
2022/11/26 14:37:06 科普助力大健康

    

     裴磊

     华中科技大学同济医学院(神经生物学系)副教授

     硕/博士生导师，中国神经科学学会会员，湖北省神经科学学会青年工作委员会委员、湖北省病理生理学会科普工作委员会常务委员。华誉出版社科学编辑，《医学研究与发表》编委。

     2009年-2010年为荷兰皇家科学院神经科学研究所访问学者。2016-2017年借调科技部生物技术发展中心，参与重点研发计划项目管理。

     2019-2021年为美国华盛顿大学医学院高级访问学者。主要研究方向为疼痛、缺血性脑卒中等神经系统疾病、以及感觉-情感神经环路机制。

     先后在神经科学研究领域权威期刊Cerebral Cortex、Journal of Neuroscience、Brain Behavior & Immunity、British Journal of Anesthesia, Stroke以第一或通讯作者发表SCI研究论文23篇，授权专利5项。

     获得国家自然科学基金面上项目2项，已结题国家自然科学基金青年项目1项，中荷合作研究项目1项，中国博士后科学基金2项。

     主编著作两部，编译著作一部。目前担任Aging Research Reviews等国际权威期刊审稿人。

     生物技术的前世传奇

    

    

    

     生物技术是将生物学中获得的知识与技术中的科学方法和实践相融合的产物。生物技术的发展为我们重新认识生物学、研究生物学以及利用生物学指明了方向，最终让我们的研究成果服务和造福于人类生活的各个方面。了解生物技术的历史，将有助于我们更好的知晓生物技术在食品、健康和生命等各领域的的发明、创新与重要意义。

     接下来我们将以时间线为参照，带大家一起了解上个世纪生物技术的里程碑事件。

     公元前7000年(18世纪前)

    

     这个时期的大多数发明是基于对自然界的普通观察，这些观察可以用来检验当时人类生活的改善情况(Berkeley 2012)。例如，在古代，人类为了满足对食物的基本需求，探索了通过在住所附近种植来提供和获取食物的可能性。

     对野生动物的驯化开始了人类日常生活中对动物养殖的观察和应用。当然，这一努力是农耕演变的最初时期(Coley 2016)。然后，这又为另一个需求铺平了道路，如开发保存食物和储存的方法。人类进行了新的观察，发明了奶酪和凝乳等食品。在历史上，奶酪的发明可以被认为是生物技术的第一批直接产品之一。在各种产品中对酵母的利用，如制作面包、生产醋和发酵产品，主要是为了改善人类的生活。酵母的发现也为葡萄酒、威士忌和啤酒等酒精饮料的生产铺平了道路。

    

     ▲生物技术的起源：从对食物的基本需求到种植和养殖技术的发展

     图片来源(维基百科)

     18世纪 古典生物技术

     这段历史被称为 "古典生物技术"阶段。在这一时期，各种观察和科学证据开始涌现。这一历史阶段一直延续到20世纪中期(Ashish Swarup Verma 2011)。

     19世纪 遗传学

    

     1859年 一位名叫格雷戈尔-孟德尔(Gregor Mendel)的奥地利修道士，在一位善良的牧师的支持下，在修道院中开展了豌豆植物之间的遗传实验(上图)。由于他的贡献，格雷戈尔-孟德尔成为 "遗传学之父"(Bagley 2013)。

    

     1859年

     孟德尔

     格雷戈尔-孟德尔Gregor Mendel(1822.07.20-1884.01.06)奥地利气象学家、数学家、生物学家。

    

     ▲孟德尔的豌豆杂交实验奠定了遗传学和技术的基础

     (图片来源(维基百科)

     1865年孟德尔的实验结果表明，父母必须在受孕时将作为信息代码的独特遗传物质传递给他们的后代。然后，后代从他/她的父母那里获得每个遗传性状。一年后，也就是1866年，孟德尔提出了具有三个不同原则的遗传理论：显性表达、隐性表达和性状的独立分配。他还发现，性状是成对出现的；在性细胞中独立分离；在后代中又成对结合(kenyon.edu 2016)。然而，孟德尔的研究论文在发表后的一段时间内就丢失了。

     公元1869年发现“核素”

     弗里德里希-米舍尔(Friedrich Miescher)

     首次认识到人类白细胞(白血球)细胞核内的 "核素"(Coley 2016)。

    

     1869年

     米舍尔

     弗里德里希-米舍尔(Friedrich Miescher)(1844.8.13-1895.8.26)瑞士医生和生物学家。他是第一个在1869年分离出“核素“的科学家。他还鉴定了质子，并有其他一些发现。米舍尔曾在德国图宾根大学的费利克斯-霍普-塞勒实验室从白血球的细胞核中分离出各种富含磷酸盐的化学物质，他称之为核素(现在的核酸)，为确定DNA为遗传的载体铺平了道路。这一发现首次发表于1871年，其意义起初并不明显，阿尔布雷希特-科塞尔对其化学结构进行了初步调查。后来，米舍尔提出了核酸可能参与遗传的想法，甚至提出可能存在类似于字母表的东西，可以解释变异是如何产生的。

    

     1871年 发现染色体

     恩斯特-海克尔(Ernst Haeckel)提出，遗传物质可以在细胞核中找到。后来，他的实验证明这一说法是真实的。而且，染色体作为携带遗传信息的单位被发现。

    

    

     同年，约瑟夫-李斯特(Joseph Lister)用青霉菌及其对人体组织的抗菌作用进行了实验(Ashish Swarup Verma 2011)。

     约瑟夫-李斯特(Joseph Lister)(1827.04.05-1912.02.10)英国外科医生、医学家、实验性病理学家、防腐手术和预防医学的先驱者。李斯特对医学的贡献是双重的。他在格拉斯哥皇家医院担任外科医生时，通过成功引入苯酚(当时称为石碳酸)对手术器械、病人的皮肤、缝合线和外科医生的手进行消毒，推广了无菌手术的理念。然而，他最重要的贡献是认识到支撑外科实践变革的关键原则，即把一次偶然的观察转化为对路易-巴斯德提出的科学原则的有意义的应用。李斯特的工作导致了术后感染的减少，使手术对病人更加安全，使他成为 "现代外科之父"。

    

     从20世纪直到现在

    

    

     20世纪初 “物竞天择、适者生存”进化论

     在这一时期，孟德尔的遗传学研究成果在丢失了很长时间后再次被发现。与此同时，查尔斯-达尔文(Charles Darwin)的 "进化论 "开始逐渐受到关注，以至于超过了孟德尔工作的意义(Berkeley 2012)。

     查尔斯-达尔文(Charles Darwin)

    

    

    

     查尔斯-达尔文(Charles Darwin)(1809.02.12-1882.04.19)英国自然学家、地质学家和生物学家，以其对进化生物学的贡献而闻名。

    

     达尔文主张所有的生命物种都是由共同的祖先繁衍而来，这一观点现在已被广泛接受，并被认为是科学的一个基本概念。 在与阿尔弗雷德-罗素-华莱士的联合出版物中，他提出了自己的科学理论，即这种进化的分支模式是由他称之为自然选择的过程造成的，其中生存斗争的效果与选择性繁殖中涉及的人工选择相似。达尔文被描述为人类历史上最具影响力的人物之一，他被安葬在英国著名的威斯敏斯特教堂。达尔文在1859年出版的《物种起源》(图3)一书中发表了他的进化论，并提供了令人信服的证据。到19世纪70年代，科学界和大多数受过教育的公众已经接受了进化论这一事实。然而，许多人偏爱那些只给自然选择一个小角色的竞争性解释，直到20世纪30年代到50年代现代进化论的出现，才形成一个广泛的共识，即自然选择是进化的基本机制。达尔文的科学发现是生命科学的统一理论，解释了生命的多样性。

    

     ▲《物种起源》查尔斯-达尔文 by Gina Dsgn in 2022(图片来源https://fineartamerica.com/art/mixed+media/charles+darwin)

     1919年开启生物技术新时代

    

     科

    

     科学家卡尔-埃雷基(Karl Ereky)开创了生物技术的新时代，即生物可以被用来将原材料变成有用的产品。他后来创造了生物技术一词来描述生物与技术的结合。

     1921年 青霉素的发现

     亚历山大-弗莱明(Alexander Fleming)发现了溶菌酶，为现代抗生素开辟了新的前景(Coley 2016)。

    

     亚历山大-弗莱明(Alexander Fleming)(1881.08.06-1955.03.11)苏格兰医生和微生物学家。

    

     有史以来对疾病取得的唯一最伟大的胜利

     1922年，弗莱明从自己的鼻腔分泌物中发现了溶菌酶，同时还发现了一种他命名为Micrococcus Lysodeikticus的细菌，后来改名为Micrococcus luteus。

     1928年 亚历山大-弗莱明因为发现世界上第一个广泛有效的抗生素物质而闻名，他将其命名为青霉素。他在1928年从青霉菌中发现了后来被命名为苄基青霉素(或青霉素G)，被描述为 "有史以来对疾病取得的唯一最伟大的胜利"由于这一发现，他在1945年与霍华德-弗洛里和恩斯特-鲍里斯-链共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

     1940年现代生物技术的开端

     第二次世界大战成为科学发现出现的一个主要障碍。战争结束后，一些非常关键的发现被报道出来。这种为现代生物技术铺平了道路，并达到了其目前的地位。

     1953年DNA双螺旋结构

     1

    

     2

    

     詹姆斯-沃森(James Watson)和弗朗西斯-克里克(Francis Crick)，在之前的所有发现基础上，获得DNA的双螺旋和三维模型(Pray 2009)。与此同时，DNA复制过程也被发现。

    

    

     DNA

     詹姆斯-沃森(James Watson)(1928.04.06-)美国科学家，最著名的是发现DNA分子结构的四个人之一。弗朗西斯-克里克(Francis Crick)(1916.06.08-2004.07.28)英国物理学家、分子生物学家和神经科学家，最著名的是在1953年共同发现了DNA分子结构的人之一。

    

     ▲ 詹姆斯-沃森(左)与弗朗西斯-克里克和他们的DNA分子的部分模型：DNA中的碱基配对。两个氢键连接T和A；三个氢键连接G和C。糖-磷酸盐骨架(灰色)彼此反平行，因此两条链的3'和5'端是对齐的。(图片来源https://www.nature.com/scitable/topicpage/discovery-of-dna-structure-and-function-watson-397/)

    

     DNA

     三维双螺旋

     许多人认为，美国生物学家詹姆斯-沃森和英国物理学家弗朗西斯-克里克在20世纪50年代发现了DNA。而事实并非如此。相反，DNA是在19世纪60年代末由瑞士化学家弗里德里希-米舍尔首次发现。然后，在米舍尔发现后的几十年里，其他科学家--特别是Phoebus Levene和Erwin Chargaff--进行了一系列的研究工作，揭示了关于DNA分子的更多细节，包括其主要化学成分和它们相互连接的方式。如果没有这些先驱者提供的科学基础，沃森和克里克可能永远不会得出他们1953年的突破性结论：DNA分子以三维双螺旋的形式存在。

     1977年 测序技术

     测序过程由科学家弗雷德里克-桑格(Frederick Sanger)首次完成的，有史以来第一个进行基因组测序的生物体是噬菌体。

    

     弗雷德里克-桑格(Frederick Sanger)(1918.08.13-2013.11.19)英国生物化学家。

    

     桑格两次获得诺贝尔化学奖。他是同一类别中仅有的两个人之一(另一个是物理学方面的约翰-巴丁)，也是第四个拥有两个诺贝尔奖的人。1958年，他被授予诺贝尔化学奖，"因为他在蛋白质结构方面的工作，特别是胰岛素的结构"。1980年，沃尔特-吉尔伯特和桑格分享了一半的化学奖，"因为他们在确定核酸中的碱基序列方面的贡献"。

     桑格的第一个成就是在1952年和1951年分别确定了牛胰岛素的两条多肽链(A和B)的完整氨基酸序列。在确定这些序列的过程中，桑格证明了蛋白质具有确定的化学成分。桑格改进了理查德-劳伦斯-米林顿-辛格和阿切尔-约翰-波特-马丁首次开发的分区色谱法，以确定羊毛中的氨基酸组成。桑格使用了一种化学试剂1-氟-2,4-二硝基苯(现在也被称为桑格试剂、氟二硝基苯、FDNB或DNFB)。

     1983年PCR技术

     凯里-穆利斯(Kary Mullis)发明了聚合酶链(PCR)反应。这项技术用于扩增一个DNA片段的单一拷贝，因此在短时间内就能产生数百万个拷贝(Utah.edu 2016)。

    

     凯里-穆利斯(Kary Mullis)(1944.12.28-2019.08.07)，美国生物化学家。

     为了表彰他在发明聚合酶链式反应(PCR)技术方面的作用，他与迈克尔-史密斯分享了1993年诺贝尔化学奖。PCR成为生物化学和分子生物学的核心技术，被《纽约时报》描述为 "具有高度的原创性和重要性，几乎将生物学分为PCR之前和PCR之后两个时代。"

     1996年克隆技术

    

     1996年，一只名为多莉的绵羊被成功克隆。

    

     多莉Dolly(1996.07.05-2003.02.14)雌性芬兰多塞特羊

    

     ▲1996年，一只雌性芬兰多塞特羊，多莉Dolly，成为第一个成功克隆的哺乳动物(图片来自https://www.alamy.com/stock-photo-the-process-through-which-dolly-a-female-finn-dorset-sheep-became-24066379.html)

     多莉是由苏格兰罗斯林研究所的同事利用从乳腺中提取的细胞的核转移过程克隆出来的。她的克隆证明了一个克隆生物体可以从一个特定身体部位的成熟细胞中产生。与流行的看法相反，她不是第一个被克隆的动物。采用成年体细胞代替胚胎干细胞进行克隆，是源于约翰-格登的基础性工作，他在1958年用这种方法克隆了非洲爪蛙。多莉的成功克隆使干细胞研究取得了广泛的进展，包括发现了诱导多能干细胞。多莉一生都生活在罗斯林研究所，并生产了几只小羊。她在六岁时因渐进性肺部疾病而被安乐死。没有发现该疾病与她的克隆有关的原因。多莉的尸体被保存起来，并由苏格兰的罗斯林研究所捐赠给苏格兰国家博物馆，自2003年以来，它一直在那里定期展出。

     1990-2003:人类基因组计划

     (Human Genome Project,HGP)

    

    

     人类基因组计划(HGP)是一个国际科学研究项目，目标是确定构成人类DNA的碱基对，并从物理和功能的角度对人类基因组的所有基因进行鉴定、绘图和测序。它仍然是世界上最大的合作性生物项目。(USA.gov 2015)。

     1984年美国政府提出这个想法后开始规划，该项目于1990年正式启动，并于2003年4月14日宣布基本完成，但只包括大约85%的基因组(下图)。2021年5月达到 "完整基因组 "水平，剩下的只有0.3%的碱基被潜在问题所覆盖。2022年1月增加了缺失的Y染色体。

    

     ▲人类基因组计划时间轴：人类基因组计划时间表包含了从1865年到2003年基因组学的主要里程碑(图片来自https://www.flickr.com/photos/genomegov/26964377742)

    

     20世纪80年代末，人类基因组计划的启动为生物信息学的发展提供了一个重要的推动力。人类基因组计划(HGP)是一个国际合作研究项目，其目标是完整地绘制和了解人类的所有基因。该项目由美国国家卫生研究院和美国能源部协调。其他贡献者包括美国各地的大学以及英国、法国、德国、日本和中国的国际合作伙伴。

     中国于1999年9月积极参加到这项研究计划中的，承担其中1%的任务，即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务。中国因此成为参加这项研究计划的唯一的发展中国家。

     目前继续进行基因研究的努力是由于人类希望发展能够减轻与人类疾病有关的痛苦的医疗实践而推动的。很多关于不同生物现象的问题仍未得到解答，探索仍在继续。

     结

     束

     语

     生物技术利用对微生物、动植物等多个领域的深入研究,利用新兴技术对物质原料进行加工,为社会服务提供越来越多的产品。因此,生物技术不仅是一门新兴的、综合性的学科,更是一个深受人们依赖与期待的,亟待开发与拓展的领域。现代生物技术研究所涉及的方面非常广,其发展与创新也日新月异。随着社会的成熟与发展,生物技术的发展不断拓展着人们的生活,使人们的需求得到越来越多的满足,为很多与人们生活切实相关的问题找到解决的方法。生物技术的发展,意味着人类科学各领域技术水平的综合发展;生物技术的发达程度与安全程度，也意味着人类文明的发达程度。

    

     生物技术的前世传奇

     参考文献

     1.Ashish Swarup Verma, Shishir Agrahari, Shruti Rastogi, and Anchal Singh. “Biotechnology in the Realm of History.” Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences, 2011: 321–323.

     2.Bagley, M. Genetics: The Study of Heredity. 2013.

     http://www.livescience.com/27332-genetics.html (accessed July 22, 2016).

     3.Berkeley.Genetic Variation.2012.

     http://evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/evo_17 (accessed July 22, 2016).

     4.Coley, N. “History of Biochemistry.” History of Biochemistry, 2016: 9.

     5.kenyon.edu.History of Genetics.2016.

     http://biology.kenyon.edu/courses/biol114/Chap01/history_genetics.html (accessed July 22, 2016).

     6.Norman, J. Coining the term “Genetics”. 2004).

     http://www.historyofinformation.com/expanded.php?id=4289 (accessed July 22, 2016).

     7.Organization, Biotechnology Innovation. History of Biotechnology. 2016.

     https://www.bio.org/articles/history-biotechnology (accessed July 23, 2016).

     8.Pray, L. “Discovery of DNA Structure and Function: Watson and Crick.” Nature Education, 2009: 100-101.

     9.Smith, D. Uniformitarianism: Charles Lyell. 2016.

     http://evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/history_12 (accessed July 22, 2016).

     10.USA.gov. All About The Human Genome Project (HGP). 2015.

     https://www.genome.gov/10001772/all-about-the–human-genome-project-hgp/ (accessed July 22, 2016).

     11.Utah.edu. PCR. 2016.

     http://learn.genetics.utah.edu/content/labs/pcr/ (accessed July 22, 2016).

     (图片来自网络)

     策 划：黄 浩 华中科技大学同济医学院附属同济医院

     湖北省病理生理学会科普工作委员会

     责 编：高 欢 华中科技大学同济医学院附属同济医院

     湖北省病理生理学会科普工作委员会

     编 辑：秦 丹

    

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