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2015/11/17 健康真相
数百万的美国人经常食用维生素等膳食补充剂[下文统称膳食补充剂或者维生素]，使其成为十亿美元的产业。然而，对于其是否能有效地预防慢性疾病或促进整体健康，却没有一致的证据，许多研究发现，这些补充剂可引发严重不良后果，增加总体死亡率。医生和病人对此都感到迷惑。本文综合了支持或反对维生素等膳食补充剂的最有分量的文献证据。对于老年患者，医生在推荐维生素之前，应了解其潜在风险，应当掌握维生素对这一特殊人群更确凿的研究结果。
美国有1亿多人(大约30%)经常食用膳食补充剂[1，参考文献，下同]。美国维生素行业年销售约300亿美元，并且在过去5年来稳定增长，但如果考虑到全球经济一直衰退的背景，你就会感到震惊了[2]。这一现象并不局限于美国，日本和欧洲也是如此，使得全球膳食补充剂市场规模达到680亿美元[3]。
尽管维生素和膳食补充剂现在如此普及、并且在医学史上扮演过重要角色，但是，不断涌现的研究却却使其利弊充满争议。本文则回顾了补充剂在预防慢性病和促进整体健康方面的正反两面的重要证据。为了便于理解现代医学条件下，补充剂在健康饮食中的作用之发展，文章先简要回顾了维生素的历史。关于维生素的各种关键观点散落在全文中，希望对维生素感兴趣的保健人员能领会，并为正在服用或准备服用的人员提供其使用价值及安全性方面的咨询。
维生素和补充剂的简要历史
最早的膳食补充剂见于公元前1800年的“卡阍城妇科纸草”Kahun Gynecological Papyrus[4]。文字中提到吃生肝可治疗失明、眼睛酸痛、颈部疼痛。1753年，英国海军外科医生杰姆斯林德发表了“治疗坏血病”的文章，报道了第一个系统的临床试验进行结果，他发现，柑橘类水果(含有维生素C)能够治疗坏血病[5]。在19世纪80年代，日本海军军医高木Takaki Kanehiro发现脚气病，该病可引起神经炎症和心脏衰竭；贫穷的低层水手常发生这种疾病，他们饮食(大米)不足，而那些饮食包括各种肉和蔬菜的海军军官却很少患者中病[6]。Kanehiro认为脚气病可能是营养缺乏，后来被确定为维生素B1缺乏症，而不是一种传染病。
在1900年代，科学家们开始分离维生素。1912年波兰化学家Casimir Funk(Kazimierz)提出了分离出可以治疗多种疾病物质的方法，包括脚气病、坏血病，并创造出“维生素缺乏”这一概念(vitamine deficiencies，vita 在拉丁语中是生命的意思，amine 表示含氮的有机化合物)[7,8]。他在1914出版了著作《维生素》[7]。至1941，科学家分离出了13种细胞维持正常功能和生长所需的必须维生素，并进行了命名[8]。
英国议会根据1835年商船船员的法案，发表了第一个正式的饮食建议-哈珀[9]。美国政府直到第一次世界大战，发布了它自己的饮食建议，建立每日热量和蛋白质摄入标准(男性和军人每日70-80克蛋白质、3000卡热量，妇女和儿童酌减)[9, 10]。1940年成立食品和营养委员会，其前身为美国国家科学院在二战期间的一个委员会[9]。食品和营养委员会负责第一版推荐膳食供给量(RDA Recommended Dietary Allowance)[9, 11]。RDA定期更新，直到1994年，医学研究院开发了一个新的标准，即“膳食参考摄入量”(DRI Dietary Reference Intakes)[11]。RDA是推荐的平均每日摄入量只是针对泛泛的人群，而DRI则为不同年龄何不同性别的人群，提出不同的建议[11]。医学研究院根据新的科学研究对DRI进行更新。DRI相关信息被发布在在美国农业部网站。
今天，到处充斥的膳食补充剂广告，几乎针对每一个不同人群，从儿童到老人，似乎可以满足每一个需要。日益增长的老年人，最关心的是预防慢性病、保持机能正常，他们成为维生素和补充剂市场增长的主要驱动力。
此外，一些最近的调查发现，医生和护士也象普通消费者一样，服用膳食补充剂[12, 13]。 2009年针对900名医师和近300名护士的一项调查显示，72%的医生和89%的护士服用膳食补充剂[12]。并且，79%的医生和82%的护士说，他们还推荐病人服用膳食补充剂。2011年一项针对900名医生的调查发现，很多医生偶尔服用膳食补充剂，其中心脏病医生(57%)、皮肤病医生(75%)和骨科医生(73%)的比例最高[13]，并且他们出于自己疾病专业的考虑，都推荐病人服用，91%的骨科医生推荐病人服用(译注，疑为推荐钙和维生素D，看来美国医生也不能免俗)。
维生素的难题
充分理解补充剂安全性和有效性的最大障碍之一，是缺乏临床研究的标准化术语。由于美国食品和药物管理局(FDA)没有严格规范维生素和膳食补充剂，没有标准或法规的定义来区分“维生素”、“多元维生素”、“矿物质补充剂”和“膳食补充剂”(即定量标准)。厂家对不同产品随意使用这些名称[14]，即使含有相同类型及相同数量的维生素和矿物质量，成家可以称之为“膳食补充剂”或“多元维生素”。本文为文献综述，将延用每一项研究作者使用的术语。
如今，至少在工业化国家里，几十年的营养研究已经使致命的维生素缺乏症比过去少了很多。在美国，食品强化的和价格低廉的平衡膳，大大减少了营养缺乏[15]。在营养学取得如此大的进展，有人质疑补充剂是否需要。例如，由美国农业部和公共健康与社会福利部部发布的2010年饮食指南中，建议主要是通过饮食满足营养需求，维生素和膳食补充只需有限服用[16]。指南支持在孕妇和哺乳期妇女(例如，补充铁元素)、育龄妇女(例如补充叶酸)和50岁以上的人中老年人(例如补充维生素B12)补充维生素补充剂。指南中对于补充剂的使用声明如下[15]：
尚没有足够证据支持或反对健康人群通过服用元维生素/矿物质补充剂用于慢性病的预防。某些特定人群服用某些营养成分的补充剂可能对减少某些慢性病风险有益，例如，饮食中钙和维生素D不足的绝经后妇女服用这些补充剂，减少骨质疏松症的风险。相反，如果某些营养素的用量超过上限，则可能有害。可与保健人员咨询是否需要服用、以及正确的剂量。
与药品不同，膳食补充剂行业不受美国食品药品管理局的严格监管。根据1994年的膳食补充剂健康与教育法案(DSHEA)[17]，膳食补充剂归为“食品”类别。DSHEA指出，1994年之前销售的膳食补充剂成分可能没有疗效或安全性证据。1994年之后的新的成分，要求厂家向FDA提供“合理的安全性”证据[17]。结果，从1994到2012年，市场上的补充剂产品数量从4000个增加到55000个，但只有170种新的成分提交给FDA[1]。2011年，FDA发布了草案，提议出台膳食补充剂的新规定，旨在协助补充剂行业评估，对含有新成分的膳食补充剂是否需要发布上市前安全性通知[18]。虽然这一指南并未强制执行，但已经遭到保健品行业的抵制，批评其过于严格。反对者认为，要求提供安全的科学证据是破坏了DSHEA的规定。
然而，缺乏监管则可能带来公共健康隐患。最近的研究表明，常用的维生素和矿物质，如抗氧化剂，包括维生素A、维生素E、钙、维生素D、叶酸和ω-3脂肪酸，会增加死亡率和其它不良后果[19-23]；同时继续有研究表明，维生素和膳食补充剂对各种疾病(包括癌症)有好处[24,25]。虽然医学专家常常将维生素和补充剂看成是“昂贵的尿液”[26]，但真正的问题是：维生素和膳食补充剂究竟是有益还是有害？这些相互矛盾的研究结果让医生和患者都异常困惑。以下是关于支持和反对使用抗氧化剂、维生素B和ω-3脂肪酸的证据综述。
爱荷华妇女健康研究
爱荷华妇女健康研究(IWHS)旨在通过对40000多名入组时平均61.6 (55-69) 岁绝经后妇女的研究，探索饮食习惯和健康的关系[27]。IWHS积累了非常齐全的数据，在历时18年内，于1986、1989、1992、1997和2004年，对参与者的生活方式和膳食补充剂的使用进行了详细调查[28]。至2006年的时候，47%的受试者死亡(15600人)。
研究表明，入组时(55-69岁之间)受访者中，85%的人至少服用一种膳食补充剂，近30%的服用4种或更多种[29]。总体服用比例从1984年的66%增加到2004年的85%。2004年记录的最常用的维生素和补充剂是复合维生素(62.5%，服用人群比例)，钙(60.5%)，维生素E(31.9%)，维生素C(28.9%)和维生素D(11.9%)[29]。
围绕IWHS数据的各种论文，已发表300余篇[28]。Mursu及其同事在2011年的发表的一项研究被认为是一个标志性的纵向研究，因为它得出结论，许多常用的膳食补充剂，尤其是铁的补充，与中老年妇女死亡率的增加相关。具体地说，多元维生素的使绝对死亡风险增加2.4%，铁增加3.9%，叶酸增加5.9%，维生素B6增加4.1%，镁增加3.6%，锌增加3%，铜增加18%。尽管该研究没有证明因果关系，但这些结果足以令人不安。
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多元维生素是最常用的膳食补充剂，IWHS受试者中，60%以上的妇女服用[29]。但是，2010版美国膳食指南说，没有证据支持将维生素用于预防慢性病[16,30,31]。爱荷华研究发现，标准多元维生素与死亡风险增加有关；并且，此外，数据在补充剂是否增加癌症方面也有倾向。但是，2012年发表的随机对照研究却显示，每日服用多元维生素显著降低癌症总体发生率(危害比0.92，相当于降低8%)[24,29]。这些不同研究结果之间的矛盾令人费解。
爱荷华研究总最引人注目的发现，是铁与死亡风险之间明显的剂量相关性。国家健康和营养调查(NHANES)的建议认为，男性和绝经后妇女每日铁离子摄入量为8毫克；1片300毫克的硫酸亚铁即有50-60毫克的铁元素。补铁不当可使没有铁缺乏的人中毒[32]，铁摄入过量与心脏病相关[33, 34]；相反，若铁元素剂量合适，则心脏病发生率较低[35]。
抗氧化剂(维生素A、C、E)的风险和好处
除了爱荷华研究，还有一些研究，例如“护士健康研究”、SELECT研究(硒和维生素E预防癌症)、和多个荟萃分析，在过去的10多年收集的证据显示，抗氧补充剂有潜在增加癌症的风险[36-39]。维生素A，维生素E，维生素C，和硒元素等抗氧化补充剂被认为可预防或延缓慢性病，如癌症、心血管疾病、老年痴呆。虽然富含抗氧化剂的食物与降低疾病风险相关，但这些“好处”的证据不足，一些机构，如国立卫生研究院(NIH)等，均没有推荐抗氧化补充剂[40-42]。
维生素A
在美国，牛奶、酸奶和谷物等是一些食品，都对维生素A进行了强化。国家健康和营养调查(NHANES)1999-2000的数据表明，美国人平均每天摄入维生素A约3300 IU(国际单位)，而维生素A的膳食参考摄入量(RDI)是2000-3000 IU[43]。有些食物富含维生素A，提供的量可超过每日必须量，如红薯、甜瓜、南瓜饼、胡萝卜、菠菜和肝脏[32]。一个典型多元维生素中的维生素A(每日)含量2500-10000 IU，大大超过目前的RDI。例如，善存多维元素片每片含维生素A5000国际单位。
在过去的几十年里，研究引起对维生素A的关注，即使是微量。1996的一项随机对照试验显示，补充维生素A及其衍生物引起不良事件，包括癌症和增加死亡率[44]。2002年的“护士健康研究”表明，补充维生素A与骨质疏松、骨折相关[36]。
最近，考科蓝(Cochrane)于2012年发布的一骗综述，囊括了67个研究、230000个受试者的资料，结果发现，维生素A，维生素E和β-胡萝卜素(平均剂量分别为1650微克(5500国际单位)、400毫克、15.5毫克)增加死亡率[19]。
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维生素E
对于维生素E，食品和营养委员会设定的每日参考摄入量为6 -28.4国际单位(4-19毫克)。维生素E已被用于预防和治疗冠心病、癌症、认知能力下降和眼病。然而，美国国家科学院医学研究所认为，常规服用维生素E的证据不足[42]。国家健康和营养调查(NHANES)的数据显示，11.3%的成年人每日至少服用400国际单位(IU)的维生素E。大部分维生素E补充剂每天剂量至少含有100国际单位，有的甚至超过400国际单位，远远超过推荐摄入量。
维生素E常常被老年男性用来预防前列腺癌。2011年，“SELECT研究”观察了维生素E、硒和前列腺之间的关系[37]。这一多国、随机对照试验，随访了35000名男性，随访时间长达7年，观察了4种治疗：维生素E(400 IU /天)，硒(200μ克/天)，维生素E和硒，安慰剂。前3个治疗组患者的前列腺癌的风险高于安慰剂组；单独服用维生素E的治疗组，7年后，前列腺癌风险增加17%[37]。
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另一方面，意大利最近的一项研究表明，患者接受息肉切除术后，复方抗氧化剂治疗可令患者受益[25]。这是一个双盲实验，411名患者随机分配，服用安慰剂或复方抗氧化剂，复方抗氧化剂包括硒200微克、锌30毫克、维生素A 2毫克、维生素C 180毫克、维生素E 30毫克。研究显示，平均随访4年(1-15年)后，治疗组腺瘤复发风险降低39%[25]。
同样，虽然富含抗氧化剂的饮食被认为对老年痴呆具有保护作用，但抗氧化剂在这方面的作用也不尽一致[41]。一个新的研究质疑抗氧化剂在早老性痴呆方面的作用[45]。这是一项双盲、安慰剂试验，治疗组为维生素E 800 IU/天、维生素C500毫克/天、α-硫辛酸(ALA)900毫克/天，观察到脑脊液的细微减少，说明氧化应激减轻[45]。然而，治疗组的简易精神状态检查评分较低，提示发生显著的认知功能下降。
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维生素C
维生素C被用于预防和治疗癌症、心血管疾病、年龄相关性黄斑变性和白内障，以及普通感冒。虽然维生素C潜在毒性较低，但许多研究显示维生素C与健康风险相关[29,46]。在爱荷华研究中发现，维生素C与心血管死亡风险增加相关；并且在铁离子过量的情况下，大剂量的维生素C与心律失常有关[29,46]。
B族维生素
叶酸，一种水溶性的维生素，营养补充剂和强化食品中都有。怀孕妇女需要服用叶酸以减少新生儿生殖缺陷，这已成为一个常识。素食主义者推荐服用维生素B12，因为维生素B12主要来源于那些他们摄入不足的动物制品，如鱼、肉或乳制品[47,48]。然而关于叶酸用于预防多种疾病的研究却没有什么结果，例如癌症、心血管疾病、高血压和听力损失[15,49]。叶酸并不缺乏的人，如果服用叶酸，则被发现和增加恶性肿瘤相关。最近对10个叶酸相关的随机对照试验进行的回顾分析表明，服用叶酸和总体癌症发生频率有近乎显著的相关性，其中的6个研究发现，与前列腺癌的增加明显正相关[20]。
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ω-3脂肪(ω，欧米伽)
在20世纪70年代，科学家注意到，爱斯基摩人(格陵兰土著)的心血管病、哮喘、炎症疾病的发病率和死亡率很低，其饮食是鱼油，因而ω-3脂肪酸的兴趣逐渐高涨[50]。美国医学协会建议每周至少吃两次鱼，以维持人体必须的营养成分[51]。ω-3脂肪酸广泛应用于治疗和预防冠状动脉疾病、高胆固醇、老年痴呆症、抑郁症、哮喘、炎症性疾病。ω-3脂肪酸的制剂和食品多种多样，例如，处方药(常被称为“医疗食品”，如ω-3-酸乙酯或二十碳五烯酸，EPA)、处方制药(如二十二碳六烯酸，DHA)。虽然富含ω-3脂肪酸的饮食有明显好处，但ω-3脂肪酸补充剂的使用却有很多争议。
2012年有两个独立针对安慰剂对照的大型荟萃分析，分别涵盖68680名和20485名受试者，服用ω-3脂肪酸的每日剂量为EPA 1.51克或77克，DHA 60克，另一个研究的剂量则为EPA或DHA每日1.7克(0.4 -4.8克/日)，结果发现，对原发性和继发性心血管没有预防作用，心血管病的死亡率和总体亡率都没有下降[52,53]。此外，2012年包括12526受试者的一项随机双盲对照试验发现，每天补充ω-3脂肪酸1克，并不能降低心血管事件发生率，即使对于风险较高的病人也没有预防作用[54]。
2012年针对2501名45-80岁人员的研究发现，ω-3脂肪酸补充剂和不良后果之前有潜在相关性[21]。观察5年后，7%的受试者发生癌症，2%的人死亡。在女性受试者中，ω-3脂肪酸补充剂组中有21人患癌，对照组中只有8人患癌。研究发现，补充ω-3脂肪酸，与女性患癌症和因癌症而死亡具有显著而强烈的相关性，危险比(HR)分别为3.02和5.49(译注：这样高的风险比实在是匪夷所思，简直就是致癌物质)[21]。研究人员发现，B族维生素和肿瘤之间没有显著相关性。
结论：好处不明，坏处很多
维生素和膳食补充剂行业是一个监管松散或缺失的巨大市场。其广泛服用引起医学、社会和伦理方面的高度关注，因为其服用的好处不明，已知和潜在健康风险却很多。
在缺乏可靠指南的情况下，医护人员应当时刻关注最新研究成果，以为病人和公众提供维生素补充剂之好处和潜在风险方面的咨询。
参考文献
从略。可点击文末“阅读原文”，在原文最后有相关参考文献。
编译自onsultant360.com，点击文末阅读原文获取原文链接。
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