CAR-T疗法可以治愈癌症吗？CAR-T疗法是如何改变癌症治疗的？[408]
2018/1/21 健康真相
CAR-T疗法被誉为“治愈”癌症的方法，但这一神奇技术究竟是什么？能给患者带来什么？
肿瘤免疫治疗正在蓬勃发展，这一领域吸引数十亿、上百亿美元的投资。
CAR-T 改写了人类用自己的免疫系统来抗击癌症的能力，为肿瘤治疗带来了巨大期望。在市场上第一个检查点抑制剂成功之后，许多人将注意力转向CAR-T疗法，CAR-T疗法是冲击癌症治疗这一巨大市场的下一个治疗方法。
迄今有两种CAR-T疗法获得批准， 分别来自诺华和Gilead(吉利德)/ Kite公司。这一治疗领域正在蓬勃发展，目前有240多个CAR-T临床试验正在进行。但是，这种疗法真的可以治愈癌症吗？这一技术能满足这一崇高的期望吗？临床试验中出现的严重副作用和病例死亡是否证明CAR-T尚不成熟？这一疗法是与其离谱的价格相比，是否物有所值？本文试图回答这些最棘手的问题。
CAR-T这一“神奇疗法”是如何起作用的？
Juno Therapeutics的联合创始人Michel Sadelain 认为：“CAR-T治疗同时是细胞治疗、基因治疗和免疫治疗。它代表着对现有所有治疗药物的彻底背离。”
CAR-T细胞是对T细胞进行改造，在其细胞膜上表达嵌合抗原受体(CAR， Chimeric Antigen Receptor)。该受体有两个功能结构域，一是能够识别特定肿瘤抗原的外部靶标结合结构域，二是当CAR-T结合其靶标时负责激活T细胞的内部激活结构域。第二和第三代CAR-Ts还具有额外的共刺激结构域，以进一步增强免疫应答。
CAR-T细胞治疗通常的过程，是从患者自身提取T细胞，然后将T细胞通过基因工程方法修饰以表达CAR并在体外扩增，最后，再将他们回输给病人，以对抗肿瘤。
CAR-T疗法
CAR-T细胞治疗如何改变肿瘤治疗现状？
基于检查点抑制剂的免疫疗法已经获得成功，它们阻断肿瘤细胞用来躲避T细胞的机制。基于CAR-T细胞的免疫疗法，则进一步通过自身T细胞的基因工程处理，以增强免疫系统对特定肿瘤抗原的应答。
对某些严重的肿瘤，CAR-T临床试验显示的治疗率高达94%，要知道，大多数CAR-T临床试验中招募的癌症患者，都是对其他治疗没有响应的患者，因此，这一治疗率令人震惊，级大地满足了患者和投资者的期望，但是，该治疗也可能有缺陷。
CAR-T细胞治疗在世界各地的临床试验
Cellectis首席执行官AndréChoulika直言不讳地说， “我想如果现实一点的话， CAR-T治疗还不能算是治疗癌症的奇迹。”
事实上，CAR-T细胞可发生严重的副作用，如神经毒性和细胞因子释放综合征等。仅在2016年，有多家公司报告，CAR-T治疗后期临床试验中有多人死亡。这使得很多人意识到，这项技术可能不如原先预期的那样完美。
这些结果主要来自研究最多的一种CAR-T细胞，即靶向B细胞的CD19抗原。现有领先的CAR-T产品都靶向恶性B细胞肿瘤的CD19抗原，包括淋巴瘤和白血病。
Celyad公司研发副总裁David Gilham表示：“对CAR-T最初的狂热和激动，使CD19靶点快速成为广泛的临床开发热点。许多研究蜂拥而至，特别适逢对安全性关注越多越多之际。因为缺乏良好的临床前模型，阻碍了这项工作。但是，通过对正在进行的研究病例持续观察，或许能发现潜在机制，并进一步改进治疗方法。”
哪些公司在做CAR-T治疗？
去年8月，诺华公司是第一个推出CAR-T治疗药物—Kymriah，用于B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的单次治疗，临床实验结果显示，对标准治疗无反应的患者治疗3个月后，即显示出83%的缓解率。然而，49%的受试者遭受强烈的细胞因子释放综合征(CRS)。诺华公司竞争对手的临床试验中，就有多人因为这种副作用而死亡。例如，去年三月，Juno Therapeutics不得不终止了其领先的CAR-T治疗项目，因为共有5名患者死于治疗引起的脑水肿。
吉利德是第二个上市CAR-T疗法的公司。在FDA批准Kite的CAR-T细胞疗法-- Yescarta --之前的几个星期内，大公司吉利德收购了该公司。该产品用于另一种血液癌，叫做侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，缓解率达72%。但是，该试验报告了三个与治疗副作用有关的死亡病例。
其他进行CAR-T疗法临床试验的公司包括美国的Juno Therapeutics，Celgene和Mustang Bio，比利时的Celyad，以及与辉瑞合作的法国施维雅公司。
改进CAR-T疗法
尽管在临床试验中发生严重的副作用和病例死亡，但有人认为，当患者面临其他治疗无效时，CAR-T疗法应该是值得的。一些公司正在试图开发出更安全CAR-T细胞。
其中之一就是法国的Cellectis。其CAR-T疗法UCART19，已经授权给施维雅和辉瑞公司，这个疗法包括一个开关控制系统，只有当病人服用雷帕霉素时才激活CAR-T细胞。这个产品成功挽救两名侵袭性白血病患儿之后，目前进入1期临床。美国的Bellicum制药公司正在开发一种名为GoCAR-T的类似技术，要求服用小分子药物Rimiducid用于CAR-T细胞的激活。
Bellicum公司的GoCAR-T
Celyad公司正在开发另一种CAR-T，使基因工程改造的T细胞表达自然杀伤细胞受体(NKRs)。 Clyad的CEO兼共同创始人Christian Homsy说：“这是突破的，因为NKR-2可以与8种不同的配体结合，80%以上的实体瘤和恶性血液肿瘤都表达这种配体。我们已经开始了该领域最大和最广泛的试验，针对7种适应症。”
如果成功，Celyad的CAR-T细胞将是一个大事情，因为将肿瘤免疫治疗用于实体瘤是一个巨大的挑战，主要原因是，肿瘤细胞为避免免疫细胞而产生的免疫抑制环境，使得T细胞浸润较低。
CAR-T嵌合抗原受体
蓝鸟生物(Bluebird bio)与苏格兰生物技术公司TC Biopharm合作，也是针对实体肿瘤，CAR-T一种特别的T细胞，称为γδT细胞，可以选择性地靶向癌细胞，而不攻击健康细胞，从而显著降低治疗的毒性。
另一种策略是将CAR-T细胞与其他类型的癌症免疫疗法结合。例如，将CAR-T细胞与检查点抑制剂一起使用，可以改善其功效并降低剂量。
CAR-T技术领域的先驱Zelig Eshhar说，他将进行CAR-T细胞和检查点抑制剂联合应用的研究。然而，在CAR-T细胞治疗成本已经很高的情况下，再要使用不便宜检查点抑制剂，治疗成本将急剧上涨。人们期望更便宜的替代治疗。
使用现成的CAR-T细胞来降低治疗价格
已经上市的两种CAR-T疗法，其治疗价格高昂，引发了关于这些疗法是否物有所值的争论。诺华Kymriah售价为47.5万美元，Gilead的Yescarta售价为37.3万美元。专家估计，在考虑到手术所需的住院和其他药物之后，每名患者的价格高达约150万美元。
一种可能的解决方案是采用同种异体CAR-T疗法。也就是说，从一个健康的供体采集T细胞，这样当病人需要时，这些CAR-T已经准备好了，而不是单独设计每个病人的T细胞。
Cellectis和Celyad各自正在开发自己的异体CAR-T细胞，两个公司为此已经发生摩擦。 Cellectis是第一个在临床试验中测试两种现成CAR-T细胞的公司，他们的一个产品已经授权给施维雅和辉瑞公司了。Celyad的异体CAR-T目前仍处于临床前阶段，已被授权给诺华公司。
异体技术有望为CAR-T提供更快、更便宜的方法，但根据Celyad首席执行官Christian Homsy的说法，开发现成的CAR-T疗法是“极具有科学挑战性”。他说：“我怀疑同种异体CAR-T是否能成为一种真正的现成治疗。在免疫学方面仍然存在一些重大的科学挑战，例如，在满足广大患者治疗所需规模所必需的制造、运输、可追溯性和储存等方面，还没有好的方案。”
在科学家想出如何克服技术挑战时，CAR-T疗法也面临法规方面的挑战。作为一种全新的治疗方法，CAR-T细胞介于数个监管框架之间，这些框架在不同国家可能会有很大差异。
CAR-T面临的挑战很多，而且这项技术显然还不完善，但是CAR-T细胞治疗为患者提供了前所未有的希望。随着两个产品的上市，在未来几年中，将会有更多更好的替代方法。
摘自于labiotech.eu，点击文末左下方阅读原文获取原文链接。
延展阅读
关注本公众号并回复[ ]中的数字查看其他文章，或直接点击阅读
肿瘤相关文章
[362]为什么大部分抗癌药总是那么贵，并且效果那么差？
[353]高个子的癌症风险会更大吗？
[348]战胜乳腺癌的39岁女士：以这样的方式纪念胜利
[243]肥胖妇女哪些癌症风险会增加？
[221]肿瘤生存需要更多氧气和养料：可为什么吸入高浓度的氧气却可使肿瘤缩小？
[193]吃红肉为何增加癌症风险的机制被揭晓
[164]我从癌症中学到的5个收获
[105]学会辨别痣和皮肤癌：33个可能挽救您生命的图片
[078]切忌对癌症病人说的十句话
[071]每日服用小剂量阿司匹林，显著降低肠癌、胃癌和食管癌的发生及死亡风险
---------------------------------
关注健康真相，指导健康生活
“健康真相” (微信号healtruth)致力于提供
基于科学研究的医学及健康信息，
是帮助用户进行自我健康教育和管理的
唯一大众健康公众号。
长按自动识别二维码
http://weixin.100md.com
返回 健康真相 返回首页 返回百拇医药