生物材料，把病人的细胞变健康 | 杨菁
2022/12/10 18:00:00 未来光锥
2022年11月12日，“科普中国-我是科学家”第42期“未来进行时”现场，中国医学科学院、生物医学工程研究所研究员杨菁带来演讲《生物医学材料，到底有啥用？》。
杨菁演讲视频：
大家好，我叫杨菁，来自中国医学科学院生物医学工程研究所。
我从事的研究是生物医用材料和药物缓控释系统的研究。生物医用材料这个词可能有点生僻，但其实在生活中我们常常会接触到生物医用材料，比如说小姐姐们佩戴的隐性眼睛、美瞳，比如说日常皮肤保养用的面膜，再比如说青少年阶段用的牙齿矫形器，不论是金属的还是隐形的高分子材料矫形器，都属于生物医用材料。还有一些生物医用材料在生活中看不见，因为植入人体内了，比如说老年人在骨折以后置换的骨关节材料，还有体内植入的心脏瓣膜，这些也属于生物医用材料。
我研究的生物医用材料主要是和疾病的发生、发展以及治疗密切相关，比如血管支架，再比如纳米颗粒药物载体，我希望能利用这些生物医药材料，改善疾病治疗中的一些问题。
纳米颗粒药物载体，通过包裹药物，提高药物的生物利用率 | 作者供图
我是2月份出生的，是典型的双鱼座，是理想主义者和浪漫主义者。青春期的时候，还出现过在几何课上，因为阅读言情小说痛哭流涕的尴尬局面。当时有一部小说对我的影响很大，它的名字叫《第二次握手》。这部小说讲述的是我们国家老一代的科学家，一个核物理学家、一个病毒学家，以及一名医学家，三个人之间凄美的爱情故事。但是在爱情之外，这个故事也讲述了老一代科学家为我国建国毕生的奉献。这个故事非常感染我，我常常梦想，如果我也能拥有这样的人生该多有意义，幸运的是，进入协和让我有了这个机会开启梦想。
进入协和后，在我导师的带领下，我们课题组在世界上最早将纳米技术引入心血管疾病治疗研究。后来，两位在协和做临床的师兄通过文献检索，发现了我们课题组的成果，从此开启了二十多年的合作。这两位师兄后来也成长为非常出色的医生，一个是北京医院的李拥军教授，是血管外科界的领军人物，另一个是北京安贞医院的曾勇教授，是心血管内科的翘楚。今天我要讲述的故事，也是在他们的参与下共同完成的。
提到对人类健康危害最大的疾病，大家会想到什么？很多人或许会想到癌症，一个人如果听说自己得了癌症可能就绝望了，但实际上世界卫生组织的调查报告显示，心血管疾病才是危害人类健康的第一大杀手。我国的心血管疾病报告显示，我们国家心血管疾病患者高达3.3亿人，在城乡居民中的死亡病因中，心血管疾病的占比高达到45%左右。而且，这种疾病正向低龄化的趋势转变。现在我遇到老朋友的时候，都问一句今年体检报告怎么样，这个说我血脂高，那个说哎呀，那比我强啊，我都三高了。虽然是个玩笑，但也侧面说明心血管疾病的患者有年轻化的趋势。
心血管疾病才是危害人类健康的第一大杀手 | Pixabay
大家熟悉的心血管疾病，例如高血压、糖尿病、冠心病之类，都和动脉粥样硬化有着密切的关系。动脉粥样硬化具体是指什么呢？最初人类的血管和新生婴儿一样，是柔软的非常有活力的组织，但随着年龄的增长以及疾病的侵蚀，还有不良生活习惯，血管就会出现脂质斑块沉积和粥样斑块的形成。渐渐地，这些斑块的增长就会慢慢堵塞血管。
在动脉粥样硬化发生的最初期，其实人类感觉并不明显，所以经常会出现一个人平时看着很健康，但一去看医生就发现很多问题，轻的可能是需要长期地服用降脂药物，严重的还可能会被医生建议做搭桥手术，或者介入治疗。
在动脉粥样硬化的治疗中，其实不管是外科手术还是介入治疗，都常常有50%-60%比例的患者会发生血管再狭窄。因此，冠脉支架的技术应运而生。最开始的第一代冠脉支架用316不锈钢的材质制备，它的主要作用是减少动脉粥样硬化斑块的面积，另外也对血管起到支撑的作用，让血管保证足够的通畅性来实现治疗目的。
但是，随着临床使用，我们发现再狭窄的问题用不锈钢支架难以解决。主要的原因就是平滑肌的过度增殖，造成血管通畅面积减小，从而导致血管再狭窄。于是，科学家们就想：如果用抗增殖的药物来抑制平滑肌的增殖，是不是就可以有效地解决血管再狭窄的问题呢？因此，药物洗脱支架应运而生。
药物洗脱支架被认为是支架史上第二代里程碑式的进步，被称为第二代支架，在临床上被大幅度地推广，一般在治疗中选择的进口支架就是药物洗脱支架。但是，随着临床应用的进一步扩大，我们发现药物洗脱支架不断出现临床风险性的报道，很多的病人出现支架内的再狭窄、支架内的血栓，甚至造成猝死，因此引起临床医生对其安全性的担忧。
那么是什么原因造成的安全性问题呢？我们认为主要是血管内皮的长期不愈合。抗增殖药物不具备特异性，所以在抑制平滑肌增殖的同时，也抑制了血管内皮的愈合。大家想像一下，我们手上裂开一个伤口，如果它长期不愈合其实是一个不良的现象。像小朋友们手划伤了，结痂了以后，即使能看到红肿，我们也有信心伤口会是慢慢地向好发展，最后治愈。但是像老年人经常遇到的褥疮，由于表皮的伤口长期地不愈合，病灶就会逐渐往肌体的深层去走。在血管也是同样的道理，血管内皮的长期不愈合，进而造成了药物洗脱支架在使用中的风险。
伤口结痂 | Flickr, Toshiyuki IMAI / CC BY-SA 2.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0/)
为此，我们团队提出了一个基因药物洗脱支架的概念。通过编程控施的技术让基因先释放，快速地促进血管内皮的愈合，之后再长期缓慢地释放抗增殖的药物，来抑制平滑肌的增殖。
实验的结果在实验猪体内可以看到，在1个月的时候就实现了快速的血管内皮愈合。我记得当时制药公司的合作方说，这是他们见过最完美的内皮。我们的支架在植入实验猪体内时可以看到，管腔丢失率仅仅是22.3%，远远优于市场占有率最高的美国波士顿的TAXUS支架，TAXUS支架管腔丢失率是48%。管腔丢失率就是说血管因为堵塞，直径丢失的程度，管腔丢失率的数值低，就证明血管保持了很好的通畅性。
在1个月的时候就实现了快速的血管内皮愈合 | 作者供图
我们在研究中还发现，病理微环境对疾病的发生、发展有严重的影响。
什么是病理微环境？就像人处在这个社会，周围接触到的人和物会组成一个小的生活环境，健康时体内也有一个正常的生理微环境。但是在生病时，生理微环境会发生变化，在病灶部位形成病理微环境。
在病理微环境中，常常会有很多对肌体有不良作用的因子被分泌出来，进而伤害我们的细胞、组织、器官。而且，病理微环境不光是影响肌体，其实对药物的效果也有影响，甚至会屏蔽药效。
所以，我们就想是不是能设计一些生物材料，可以有效地改善病理微环境，来激发肌体在正常的环境下，能够很好地自愈。
在病理微环境中，比较常见的情况就是活性氧(ROS)失衡。活性氧是人体线粒体代谢和人体功能必须的物质，但当它和抗氧化防御以及活性氧产物失衡的时候，就会产生一个活性氧局部的蓄积，而高浓度的活性氧就会对病灶部位产生影响，从而影响身体健康。
大部分的心血管疾病都和活性氧的局部高浓度密切相关，为此我们就设计研究了好多的生物材料，希望能够清除体内过度的活性氧，来实现治疗目标。
举一个例子，在心血管疾病中有一种表现是下肢缺血，就跟体内活性氧浓度过高有关。对下肢缺血，大家可能不像其他的心血管疾病熟悉，但是其实它在生活中很常见，在60岁以上的人群中，下肢缺血的发病率高达20%，尤其是50岁以上的糖尿病患者，发病率高达25%。而且这类疾病目前没有特别有效的治疗药物，临床的治疗方案常常是手术治疗，但是很多患者由于医疗条件的限制，往往等不到手术治疗病情就恶化了，就出现了截肢、死亡。
在心血管疾病中有一种表现是下肢缺血 | 作者供图
所以，我们就特别想研发出新的治疗策略，减少病人的截肢和死亡。科学家们现在提出的一个策略就是——治疗性血管生成。这种治疗方案是通过基因或者干细胞来生成血管，改善下肢缺血的情况。这两项技术都陆续地进入临床阶段，但是三期的临床研究结果显示，这两种技术都没有取得预期的治疗效果。为什么呢？我们分析是缺血的病理微环境，也就是活性氧高浓度的微环境没有得到有效的改善。
因此我们就设想，把能有效清除活性氧的生物材料，作为载体来递送基因或者干细胞，是不是就能更好地帮助血管生成？与此同时，我们还考虑到，人体的各个器官之间是相辅相成的，要想生成血管，不能只考虑血管本身，也要考虑是不是有其他器官会影响血管的生成。后来我们想到，在人体中，血管和神经是伴生的，神经对血管的生长有一个营养支持的作用。于是，我们就在治疗理念里提出，仿生模拟人体血管生长的系统，给神经和血管双重的治疗，帮助血管稳定地生成。
于是，我们在小鼠身上探究了这个双基因治疗系统。下图中的右边生理盐水组，也就是对照组，对下肢缺血的小鼠不实施治疗，可以看到小鼠在指端出现了严重的坏死，更严重的图片没有放出来，有些小鼠脚的部位整个缺失了。左图就是双基因的治疗组，通过对微环境的改善以及血管和神经的辅助作用，可以看到治疗效果很不错，小鼠的脚部是粉嫩、正常的。小鼠实验证明了，我们的治疗思路确实是有效的。
生理盐水
双基因递送
双基因递送系统的小鼠实验 | 作者供图
刚才讲了，在治疗性血管生成中，还有一类比较前沿的技术就是干细胞治疗。但是，干细胞治疗在临床使用中面临着一些困境，比如细胞来源问题、机体的免疫反应问题，还有伦理的问题。为了解决上述难题，自体脂肪干细胞治疗被提出来。
不过，病人的脂肪干细胞和正常人的脂肪干细胞的质量不一样，就像年轻人的细胞状态和年老人的细胞状态也不一样。所以我们在想，能不能通过改善病理微环境，让糖尿病患者的脂肪干细胞实现转归，就是说，让它变得更像健康人的脂肪干细胞。
在这项研究中，我们设计了一个活性氧动态调控的生物材料，就实现了一个糖尿病患者脂肪干细胞的转归，而且在治疗中降低了干细胞的使用剂量，这意味着，干细胞治疗的成本可以下降。其实干细胞治疗是非常昂贵的，患者实施一次干细胞治疗要20万的费用，而要实现特别良好的治愈效果，干细胞治疗一次是远远不够的，对于正常的家庭来说经济负担非常沉重。所以，如果我们的这项技术能真正走向临床，就可以大幅度地降低治疗的费用，为广大的患者带来福音。
可以看到，医学研究要想真正惠及患者，必须紧跟临床的现状，在临床治疗中，患者遇见了什么问题，我们就要研究什么问题。所以，我也非常感谢这些年研究中，优秀的临床专家给我们提供的支持，同时也要感谢团队中未来的小科学家们，是我们共同的努力让这些科学故事变成现实。
谢谢大家!
演讲嘉宾杨菁：《生物医学材料，到底有啥用？》 | 拍摄：Vphoto
策划/监制：吴欧
作者：杨菁
编辑：小贩儿
校对&排版：尹宁流
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