中科院微生物所刘宏伟研究组Cell子刊《Cell Reports》揭示灵芝抗脂肪肝候选新药分子GA7调节肠道菌群作用机制
2019/1/7 10:54:15 中国科学院微生物研究所
目前，全球非酒精性脂肪肝炎NASH发病率达到了3-5%，预测在未来10年，NASH将超过乙型病毒肝炎，成为威胁人类健康的又一杀手。
作为药物研发的新“靶标”，肠道菌群被称为人体新的“器官”，其结构、功能变化与宿主的生理和病理过程密切相关。
中国科学院微生物研究所刘宏伟研究团队长期开展我国珍稀食药用真菌生物活性物质筛选鉴定与成药性评价研究，构建了结构多样性丰富的食药用真菌化合物库。该团队的前期研究从一个抗非酒精性脂肪肝的灵芝先导分子(Eur.J. Med. Chem., 2017, 127, 1035)出发，通过结构改造优选获得一个稳定性好、药理作用显著、安全低毒的药物候选分子GA7。GA7抗脂肪肝作用与新药奥贝胆酸相当，并具有控制体重增长、改善胰岛素抵抗作用(J.Med. Chem., 2018, 61, 3609)。初步作用机制的研究表明，GA7可以调节肠道菌群，促进丁酸产生菌，抑制条件致病菌，减少内毒素血症，降低系统性炎症，从而治疗包括NASH的代谢综合征疾病。在此基础上，刘宏伟团队与中国科学院微生物研究所刘双江团队合作，利用液滴微流控结合厌氧培养的新技术从GA7喂养的小鼠肠道分离到一株丰度显著增加的肠道共生菌-狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)。
图：GA7富集狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)改善非酒精性脂肪肝机制
狄氏副拟杆菌是人体和小鼠的核心菌群之一。两个团队的研究发现，狄氏副拟杆菌可以显著改善高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠及ob/ob肥胖模型小鼠的肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及非酒精性脂肪肝症状。通过体内外实验首次发现狄氏副拟杆菌具有广泛的胆酸转化功能，能够水解多种结合型胆酸，同时转化为多种次级胆酸如石胆酸、熊去氧胆酸等，还可以产生大量琥珀酸。石胆酸等次级胆酸通过激活肠道FXR信号通路，改善脂代谢紊乱；熊去氧胆酸可以修复肠壁完整性；琥珀酸通过作用于肠道糖异生(IGN)途径关键酶果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)，激活肠道糖异生，从而调节食欲，促进肝脏糖原合成，改善宿主糖代谢紊乱。狄氏副拟杆菌通过产生琥珀酸、次级胆酸来激活不同的信号通路，发挥多靶点整体调节作用，是一种潜在的、新型抗代谢综合征益生菌。
本研究从调节肠道共生菌活性代谢产物角度深入揭示了GA7抗非酒精性脂肪肝的肠道菌群机制，为GA7新药开发奠定了理论基础。
以上研究成果以“Parabacteroides distasonis modulateshost metabolism and alleviates obesity and metabolic dysfunctions viaproduction of succinate and secondary bile acids”为题在线发表在Cell子刊《Cell Reports》(2019, 26, 222-235)上。刘宏伟团队博士研究生汪锴、硕士研究生廖明芳、刘双江团队周楠助理研究员为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了中科院微生物所王军研究组的支持和帮助，并得到中国科学院重点部署项目(KFZD-SW-219)、国家自然科学基金 (81773614)和中国科学院青年创新促进会项目(2014074)的资助。
刘宏伟博士简介
刘宏伟 药学博士，2003年毕业于沈阳药科大学。现任中国科学院微生物研究所研究员、博士生导师，真菌学国家重点实验室副主任，中国菌物学会第七届理事会常务理事、副秘书长，中国菌物学会菌物化学专业委员会主任委员。
研究方向：“高等真菌及其共寄生真菌活性次级代谢产物高效发现、生物合成和成药性”。以通讯/第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Cell Rep.、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、J. Org. Chem.、J. Nat. Prod. 等国际刊物发表SCI论文100余篇；5篇文章被天然产物化学著名综述期刊Nat. Prod. Rep.选为“热点报道”； 5篇文章入选NatProdChem “Natural Products Chemistry Breaking News”。GoogleScholar统计，论文被引用2322次，H-index 27。研制并成功转让一个灵芝来源靶向肠道菌群的抗代谢综合征新药分子。获得授权专利20余项。参编英文著作两部。曾获得西藏自治区科学技术二等奖一项、中国菌物学会戴方澜优秀青年奖。
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