你的微生物组还好吗
2019/7/12 15:24:13冯丽妃 中国科学院微生物研究所
作者 | 冯丽妃
当美国斯坦福大学遗传学家Michael Snyder被诊断出患有Ⅱ型糖尿病(T2D)后，他将研究重点转向了这一疾病。
Snyder和团队对106名参与者进行了为期4年的跟踪调查，分析了T2D发病时人体肠道和鼻腔的微生物群落。
在5月底发表于《自然》的文章中，他们表示尽管个体间的微生物群落差异很大，但微生物和宿主的图谱可以共同预测胰岛素敏感性状况。
研究者还发现，人与人之间微生物组成的差异要大于一个人生病或健康时体内的差异。
这意味着“当一个人健康时，捕捉他的个人信息非常重要，这样当其生病时，就能在最早的时间看到所有变化”。Snyder说。
这项研究是美国国立卫生研究院(NIH)资助的人类微生物组整合计划(HMP)的一部分。
除T2D之外，该计划还带来了另外两项成果——人体微生物与炎症性肠病(IBD)以及妊娠和早产的关系。这些新发现将有助于人们理解疾病特征，进而促进相关治疗。
“人类微生物组研究让人们对健康的理解往前跨越了一大步。”中科院微生物所研究员刘双江说，“原来我们认为是基因决定了自己的健康。现在，更准确地说是我们的基因、微生物和环境的相互作用决定我们的健康。”
对此，上海交通大学教授赵立平在接受《中国科学报》采访时表示，这一计划为了解人类健康与微生物组的关系积累了非常有价值的数据，并为今后将基础科学和临床科学结合的人类多基因组研究开了先例。
一切相互联系
2007年，NIH启动了雄心勃勃的人类微生物组计划，这是继人类基因组计划之后又一项规模更大的DNA测序计划，旨在通过描绘人体不同器官中微生物元基因组图谱，解构宿主—微生物组互作机制。
这一研究分为两个阶段。第一阶段(HMP1)以健康人群为对象描绘人体微生物全景图，为了解人体内的微生物群体奠定了基础；2012年，研究进入第二阶段(iHMP或HMP2)，目的是了解身体不同部位的微生物组如何随时间推移和各种健康状况发生变化，重点研究了T2D、IBD、妊娠与早产3种常见情况。
“这3项研究的主要成果是发现一切都是相互联系的。当微生物改变时，你可以看到人的变化，反之亦然。”哈佛大学计算生物学家、IBD研究领衔作者Curtis Huttenhower在评价iHMP的3项成果时说。
IBD是一种自身免疫性疾病。在与T2D同期发表于《自然》的文章中，Huttenhower和同事对132名IBD患者进行了为期1年的跟踪调查，分析了患者的粪便样本、血样，并做了结肠镜活检。
他们发现IBD患者的微生物组成和免疫反应明显不那么稳定。
为了了解美国非裔女性比其他族裔的女性更容易早产的原因，弗吉尼亚联邦大学微生物学家和免疫学家Greg Buck和团队对1527名孕妇的样本进行了跟踪分析。
这项发表于《自然—医学》的研究显示，阴道微生物群的组成和功能变化主要发生在妊娠前3个月，某些种类的乳酸菌含量低于正常水平的女性早产的可能性更大。
“美国HMP第一期做了全身各个主要部位菌群的描述，相当于横向比较工作；第二期聚焦宿主与微生物相互作用如何随时间变化，相当于纵向跟踪。”赵立平说。
他表示，这些研究积累了非常有价值的数据，而且对全球免费公开，是对医学和健康科学的一份贡献。
不过，他同时指出，受实验设计局限，这些研究以收集数据为主，虽然发现了一些特征，但在证实微生物组与上述疾病因果关系等方面，相关数据还不够完善，需要再积累证据。
“即使像iHMP所做的高标准研究也有弱点。”比利时Vega医学研究所微生物学家Jeroen Raes说。比如饮食、服药等若干潜在关键因素并未纳入考量。
同时，微生物采样涉及的人群和地理区域有限，研究结果适用范围因此存在局限性。
尽管如此，Raes仍看好人体微生物组研究的前景。“iHMP的研究将有助于了解相关微生物与人类宿主的相互作用。这一资源对未来的精准医疗有很大价值。”他说。
临床应用AB面
20年前，人类微生物组研究刚刚兴起，现在，它已经在全球吸引了大量的公共和私人投资。
“在过去10年中，超过17亿美元被用于人类微生物组研究，最大的约10亿美元投资来自美国。”NIH国家人类基因组研究所HMP原协调官Lita Proctor说。
同时，欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本的主要项目都在进行中。
这些项目在全球范围内促进了对人类微生物组的了解，人们越来越期望将相关知识转化于临床诊断、预防或疾病治疗。
目前，临床上已经有一些微生物干预的成功案例。报道显示，在欧美，肠道菌群移植在治疗复发性艰难梭菌感染方面有90%以上的效果。
中国多家医院利用这种疗法治疗克罗恩病(一种不明原因的IBD)等疾病也取得了疗效。
“菌群移植虽然有一定疗效，但依然不清楚作用机制，因此效果不稳定。安全性问题也值得注意。”赵立平说。最近，有两名美国患者在接受粪菌移植后被感染，其中一人死亡。后经证实，是来自于供体的一株具有多重耐药性的条件致病菌造成了感染。美国食药监局已经叫停所有粪菌移植临床试验，要求研究者在确保患者安全后才能再次开始试验。
在赵立平看来，目前对代谢性疾病和菌群关系的研究进展是最好的，比如已在一定程度上开始证明特定的肠道微生物和肥胖、糖尿病之间的因果关系。“这非常重要，因为整个菌群极为复杂，就像‘一锅粥’。如果找不到是哪些具体细菌在产生有益或有害的分子影响疾病进程，就没办法预防或治疗疾病。”
一些研究还发现了微生物组与癌症之间的关联。
有些肠道菌群会产生致癌物质，引起癌变。如约翰斯·霍普金斯大学研究发现，遗传性结肠癌患者体内有两种细菌物种会促进结直肠癌的发展。
更大的问题是，有些菌群会扰乱免疫系统，让化疗药物失效。
如上海交大仁济医院房静远团队在发表于《细胞》杂志的文章中指出，一种叫作聚核梭杆菌的口腔病菌不仅能促进结肠癌，还会令化疗药物失效。
不过也有好消息，哈罗德·西蒙斯癌症综合研究中心针对恶性黑色素瘤患者的研究表明，肠道内的特定微生物会让患者对癌症免疫疗法产生较好反应。
从目前“好坏参半”的情况看，要实现人类微生物组研究的最终目标——将相关发现转化为临床干预——仍存在巨大挑战。
首先，关于人类微生物组的许多基本问题仍然存在。
“比如我们不了解涉及人类细胞和微生物的基本生物学现象是如何共同进化的。”Proctor认为，发现基于微生物疗法的最有效途径是确定哪些微生物及其组合，在决定局部条件或影响重要细胞过程中发挥着重要作用。
其他的障碍还包括，未对人类微生物组研究获得数据的过程进行全面的质量控制，从而让研究结果的可重复性打了折扣。
各个不同的实验室用不同的方法和标准研究微生物组，造成数据整合困难，也给微生物组医学研究转化为临床应用带来了障碍。
此外，刘双江指出，当前最基本的微生物分离、培养、保藏技术也存在难题，亟待解决。
尽管如此，微生物组学研究的进展已引起产业界的关注。
Proctor推测，目前以人体微生物为基础用于诊断和治疗的产品和干预措施的价值在2.75亿美元至4亿美元之间。预计到2024年，这一数字将增至7.5亿至19亿美元。
赵立平则认为，利用营养调控菌群改善健康的产业应用前景将远远超过Proctor的估计。
不过，需要加强技术创新和规范企业行为才能使有关行业得到健康快速发展。
中国聚焦正当时
在中国，人体微生物组研究已经开始得到关注。
比如科技部“十三五”国家科技创新规划就将人体微生物组摆在重要位置，明确提出了“开展人体微生物组解析及调控等关键技术研究”的任务，刘双江介绍说。
据介绍，这方面的研究还可以与中国传统医药结合。
例如，中科院微生物所研究人员发现灵芝菌素可以通过改变肠道微生物菌群，对心血管病、肥胖产生调节作用。
刘双江表示，目前相关成果已经授权给有关机构，正在进行药物前期开发和转化。
“黄连素等中药通过改变菌群改善糖尿病的相关论文表明，微生物组研究有可能为中医药的现代化和国际化带来新的机遇。”赵立平说。
从全球范围看，中国参与的国际相关计划也收获了不少成果。
通过中法肠道元基因组双边合作计划，我国科学家发现并证实了第一例可以引起肥胖的人体病菌。
赵立平团队去年在《科学》杂志发文，揭示了高膳食纤维饮食通过调控肠道细菌改善T2D的机制。中国科学家参与的由法国主导的MetaHIT计划，也为第一个人体微生物组参考基因组的制作做出了重要贡献。
今年5月底，由中国科学家参与倡议和发起的“国际健康微生物组大科学计划”将对全球100万健康人的微生物组进行分析，以发展人体健康个性化测量的大数据技术。
该计划委员会主席赵立平期待这一想法能够在深圳开花结果。
目前，特区政府已投入20亿元开始建设合成生物学重大科技基础设施，这将为微生物组的大规模高通量分析提供平台。
据介绍，这一项目目前的瓶颈是寻找充分的资金支持，在海内外筛选有代表性的20万健康中国人。
“我国在微生物组研究领域应该有后发优势，只是缺乏很好地组织。通过参与甚至主导这样的国际大科学计划，我们可以提升自己的研究水平，同时为全球科学做贡献。”赵立平说。
《中国科学报》 (2019-07-11 第3版 国际 原题《你的微生物组还好吗？利用人体菌群变化诊断与治疗疾病方兴未艾》)
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