【周末推荐】深度揭秘肾癌四层面纱
2017/12/31 健康报
来源：健康报微信传播矩阵-健康报医生频道(jiankangbaoyoung)
肾癌在中国并不是一个发病率很高的癌症，但是每年依然会给6.8个万家庭带来不幸。结合作者最近发表于《自然·通讯》的科研文章，本文想深入揭秘一下肾癌的四层面纱。
第一层面纱：透明细胞肾癌什么特点
肾癌有两个基本特点，一是其90%属于透明细胞肾癌，二是绝大多数都是由一个叫VHL的基因缺失所导致的。
为什么叫透明细胞肾癌？因为这些肾癌组织里含有大量的脂肪滴(LDs)，在做细胞切片的时候这些脂肪成分都流失掉了，看不到结构，是空的，因此称为透明细胞肾癌。
关于肾癌一直以来就有许多问题，诸如脂肪滴到底是怎么形成的？它对人体到底是好还是坏，是导致细胞恶化的罪魁祸首还是偶然受牵连的受害者等。
一度我们并不知道这些脂肪滴意味着什么，也不知道它们是“好人”还是“坏蛋”。
第二层面纱：肾癌细胞与低氧反应
研究显示，肾癌的脂肪滴其实是VHL基因缺失导致的。在肾癌组织里，VHL这个位于3号染色体的基因非常容易丢失，但是原因不清。
VHL的主要功能是调控细胞对氧气状态的感受，这个作用跟低氧诱导因子(HIFa)有关。
本来HIFa蛋白质很不稳定，氧气含量一高，HIFa就被降解掉了。这个作用是通过VHL和HIFa结合来实现的。但是在低氧条件下，VHL无法跟HIFa结合，因此HIFa不会被降解，会因此形成一个具有完整功能的HIF，然后进入细胞核内，作为转录因子激活所有的下游基因，数量多达几百个。这些基因都可以感受氧气多少，在低氧状态下就会发动该基因的表达，因此细胞就等于凭空多出来了几百个新的基因产物。这就是细胞的奇妙反应。
当细胞处于一个氧气很少的环境时，细胞本身很显然嗅到了危险，因此，它立即启动了本身的危机应对机制：激活那些平时处于休眠状态的基因，大量表达各自的蛋白质产物。
这些蛋白质可以分为很多种，大体上可以分为以下几大类：分别参与血管再生、能量代谢、细胞分化、细胞凋亡等。
促进血管再生功能，在肿瘤领域的科学家眼里很危险。因为这些血管所携带的养分会供应给迅速生长的肿瘤组织。但是即便如此，肿瘤内部的氧气含量依然不会像正常组织那么高，因为其血管网络是不怎么正常的。总体而言，肿瘤细胞的低氧机制一直是低烈度存在着的，它对葡萄糖的利用方式很不经济，而且产生大量的乳酸。这在生化上叫Warburg效应，是普遍存在于癌细胞内的一种现象，其发现者Otto Warburg也因此获得了诺贝尔奖。
肾癌同样也会产生乳酸。如果不移出细胞外，细胞内淤积的乳酸过多，就会导致细胞出现酸中毒，因此乳酸必须被尽快清理。今年刚发表在《自然》杂志上的一篇足以改变教科书的文章指出，乳酸竟然是多种癌症细胞的主要营养来源!肾癌是不是这样，目前还不清楚，但是推断起来可能性应该很大。
第三层面纱：高浓度葡萄糖是癌细胞最爱
我们发现肾癌细胞在培养时会形成脂肪滴，而且数量跟葡萄糖的浓度正相关。也就是说葡萄糖浓度越高，脂肪滴数量越多。二者的相关性非常好，几乎是直线型的。
表面看起来，葡萄糖是糖类物质，脂肪滴的主要成分是甘油三酯，是脂肪类物质，二者并不是同一类，他们俩是怎么勾结在一起的呢？
其实二者关系非常密切。细胞本身有强大的脂肪酸合成功能，这些脂肪酸跟甘油结合以后就可以形成甘油三酯，这就是脂肪，甘油就是葡萄糖裂解后形成的。
这个结果很有意义。在临床上，经常会发现糖尿病病人有更高的癌症发病率，很多病人都是先发现有糖尿病，进一步检查又发现了癌症的存在。推测是因为葡萄糖浓度较高时癌症细胞会疯长。那么脂肪滴跟癌症，生长有没有关系呢？
第四层面纱：细胞里的脂肪滴是好是坏
位于脂肪滴内的甘油三酯可以用于形成细胞膜。癌细胞也是生命细胞，也需要细胞膜。当大量构建细胞膜的物质在细胞内囤积时，癌细胞很容易获取生长所需要的组分，生长得就更快。但是假如我们把这些脂肪酸合理利用了，不让它去形成甘油三酯，那么它就不能用于构建细胞膜，这样一来癌细胞的生长是不是会慢下来？
为了验证这个构思，我们把目标放到了线粒体上。线粒体是细胞的动力工厂——它的膜上有一种脂肪酸转运蛋白，叫CPT1a，可以把脂肪酸泵到线粒体里去。这时候，线粒体就像是熊熊燃烧的火炉，脂肪酸就好比煤炭，会燃烧脂肪酸产生ATP来供细胞使用。我们的方法就是在细胞内大量表达这些CPT1a蛋白质，这样就会有更多的脂肪酸被CPT1a泵到线粒体里去。果然，大量表达这个膜蛋白的肾癌细胞，其脂肪滴形成量大大降低，完全符合我们的预期!
更妙的是，如果把携带这些可以大量表达CPT1a的癌细胞打到老鼠体内，这些癌细胞所形成的肿瘤比没有CPT1a的对照组所形成的肿瘤要小得多。
很显然，脂肪滴可促进肾癌细胞分裂繁殖，对人体当然不是一个好事!事实上，这些脂肪滴和癌细胞是狼狈为奸的。没有脂肪滴的大量存在，癌细胞不会繁殖得那么快。
结 论
我们的研究证实，VHL缺失导致了HIF1a蛋白质的大量聚积，后者又导致了线粒体细胞膜蛋白Cpt1a的急剧减少，造成脂肪酸无法进入线粒体里被利用，只能聚积在细胞质里用于形成脂肪滴，因此肾癌细胞里就出现了脂肪滴大量淤积。这种淤积又为癌细胞急剧生长提供了便利条件。
(文/美国凯斯西储大学 杜玮南)
编辑制作：王宁
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