施一公的新发现距离诺贝尔奖有多近？
2015/10/7 10:16:18 中国科普博览

     出品：科普中国

     制作：科普集结号甘晓

     监制：中国科学院计算机网络信息中心

     2015年8月，中国科学家施一公团队通过单颗粒冷冻电子显微镜方法，解析了酵母细胞“剪接体”近原子水平分辨率的三维结构。“单颗粒冷冻电子显微镜”、“剪接体”、“近原子水平分辨率”……一大拨专业名词正在接近，不明觉厉。专家们说了，这可是结构生物学上公认的难题之一，是“诺奖级别”的发现。来，我们一起解析这个最新发现，看看它跟诺贝尔到底有多近。

     剪接体：中心法则的最后谜底

     我们知道，DNA(脱氧核糖核酸)是生物的遗传物质。但是，它究竟如何传递遗传物质，我们需要通过了解它的结构和传递过程才能知道。

     DNA的双螺旋结构学说指明了DNA的结构。DNA分子如同两条拧在一起的“链条”。在全身上下每一个细胞里，都有这样一模一样的两条链，搭载了生物体几乎全部的遗传物质。不过，像这样如此缠绵在一起的两条链是没办法传递遗传信息的。

     英国科学家克里克在1958年时提出了“中心法则”，描述了DNA传递遗传物质的过程——DNA的两条链解开成为单独的两条链，随后，单链DNA会吸引一些跟它们匹配的小分子(核糖核酸)，并且把小分子串成一条新的链。最后新链条解开，经过复杂的过程，开始寻找新的小分子(核苷酸)合成蛋白质的征程。

     如果说DNA传递遗传信息是一部电影的话，“中心法则”就是故事的主线。如何解开DNA的两根链条、如何吸引其他小分子并且形成新链条、新链条又是如何合成蛋白质，都将是围绕悬念展开的电影章节。

     具体地说，“中心法则”将遗传过程分为三步。第一步是转录，DNA中的遗传信息要通过RNA聚合酶的作用转变成“前信使RNA”。第二步是剪接，“前信使RNA”通过剪接体去掉一些结构后，变成成熟的信使RNA。第三步，翻译，通过碱基配对等过程，成熟的信使RNA通过核糖体合成蛋白质，行使生命的各种功能。

    

     绘图：李欣磊

     其中，第二步里，在完成转录步骤而形成的“前信使RNA”新链条上，有一些无法遗传的“废料”需要进行剪裁，这把特殊的剪刀就是“剪接体”。初步形成的新链条被“剪接体”剪裁后，一条载有满满遗传信息的链条新鲜出炉。这就是生物学上大名鼎鼎的“信使RNA”。

     在施一公教授获得剪接体的三维结构之前，另外两位科学家已经通过发现“中心法则”中其他步骤中的两种关键物质，分别获得了2006年和2009年的诺贝尔化学奖。

     至于剪接体，是这三种关键物质中难度最大、结构最复杂的。解析剪接体的结构，意味着揭开了“中心法则”最后的谜底。

     看清剪接体的利器：冷冻电镜

     从原理上讲，获得生物体大分子的图像，和用相机拍摄风景照有一些类似。只是生物大分子实在太小，而没办法像一般单反相机一样，使用可见光反射来获得图像。过去很长一段时间里，科学家用X射线来“拍摄”生物大分子结构，解决了这个矛盾，这种方法在科学上被称为X射线晶体衍射。

     X射线晶体衍射可以帮助科学家观测到0.2纳米大小的晶体。注意，只是晶体。如果观测的对象不是晶体，这种方法也就无能为力了。那么问题来了，剪接体是由多个蛋白组成的动态结构，科学家很难得到它的晶体。所以，这把“剪刀”究竟长什么样、“剪裁”过程是什么样，X射线晶体衍射只好高呼“臣妾做不到”了。

     好在随着冷冻电镜技术的突飞猛进，结构生物学中出现了新的“神器”。它不再要求样品必须是晶体。而且，样品是通过快速冷冻的方法进行固定的，更加接近样品的原生态。对剪接体这种不仅难以获得晶体，还一直处于“多动”状态的分子，冷冻电镜真真是不能更合适的“相机”了!用施一公教授的话说“溶液情况下捞起来一点就可以看了”。

    

     场发射冷冻透射电镜

     从1983年开始，各国科学家把人类认识剪接体的精度缩小到2.9纳米。虽然已经很小，但是依然好比照相机技术不行，只能得到剪接体的模糊轮廓。

     直到今年6月，英国剑桥大学的科学家在冷冻电镜的帮助下，将剪接体组装过程中所涉及的一个蛋白结构的分辨率提高到了0.59纳米，达到了接近原子的尺度。可惜的是，他们还是看不清细节。

     施一公教授带领团队不断提高冷冻电镜的观测技术，终于把精度提高到了0.36纳米，而且解析的对象是真正的剪接体，终于看到了剪接体的细节。

    

     绘图：李欣磊

     “剪”哪儿很重要：溯源遗传疾病

     从原理上看，剪接体“剪裁”最初的新链条时，剪裁什么位置、如何“下刀”决定了哪些部分留下、哪些部分扔掉，一旦出了差错，便会发生与遗传有关的问题。科学家就此推测，遗传病的发生应该和剪接体的剪接过程有关。

     从1977年基因剪接现象首次被发现至今，很多科学家都在对剪接体进行研究分析。有研究表明，35%的遗传紊乱与剪接体直接相关。果然是真的!

     已经有大量研究表明，70%到80%的“剪裁”改变了蛋白质产物，比如对具有功能的结构进行了增加和删减。剪接调控着机体的不同发育阶段、不同环境的生理需要。如果改变了正常的“剪裁”形式就会导致发育异常与疾病。

     例如，地中海贫血症、视网膜色素变性、人类强直性肌营养不良、额颞骨痴呆症和一些癌症都与剪裁的失误有关。

     剪接体结构的揭晓，为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了坚实基础。

     不过，在分辨率0.36纳米的剪接体结构被公布后，施一公反复强调，这是一项基础研究，距离直接利好遗传病治疗还有相当长的距离。他们的下一步目标，是还原整个剪接的过程。

     无论如何，我们正在探索生命本质的道路上奔跑得越来越快。

    

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