诺贝尔奖巡礼（四）
2015/10/13 16:59:13 中国科普博览

     诺贝尔获奖者里有类似苏格拉底、柏拉图和亚里士多德这样厉害的师徒关系吗？叶盛为我们带来了2012年诺贝尔化学奖获奖者Robert Lefkowitz和Brian Kobilka之间的故事。

     诺奖里厉害的师徒关系

     作者：中国科学院生物物理研究所 叶盛

     在2012年，诺贝尔化学奖授给了美国杜克大学的Robert Lefkowitz教授和斯坦福大学的Brian Kobilka教授。可能大多数人并不知道，Lefkowitz与Kobilka应该算是师徒关系，因为后者在前者实验室里做的博后，并且由此进入了令他们二人获奖的GPCR研究领域。

    

     -----以下是可以跳过的GPCR简介-----

     什么是GPCR？全称是G-Protein Coupled Receptor，也就是G蛋白耦联受体。简单说，GPCR是细胞表面的一种蛋白质，它们插在细胞膜上，并不行成通透的孔道，也就是说，不会像通道蛋白或是转运蛋白那样让物质通过细胞膜。但是，GPCR的作用却更为重要，因为它们能够识别细胞外的信号分子(甚至是光子)，导致自身的形状(专业说法是构象)发生变化，进而引发细胞内部的一系列反应。形象地说，GPCR是细胞表面的天线，接收着体内体外的众多信号。我们能够看到光线、闻到气味、激动或抑郁、战或逃、让卵子或精子成熟，等等等等的众多生理过程，靠的都是GPCR来传递信号。

     有一个数字能更直观地说明GPCR的重要性：在目前上市销售的西药中，40%以上进入人体后都要靠结合某种GPCR来发挥药效，或是直接激活这个GPCR，或是阻断它接收正常信号的能力。所以这东西是生物学家和药企都在紧盯的热点。

     -----以上是可以跳过的GPCR简介-----

     Lefkowitz在GPCR研究领域做出了开创性的工作，被称为现代GPCR研究之父。最早被发现并鉴定的GPCR其实是我们眼睛中用于感光的视紫红质(rhodopsin)，但这个GPCR比较特殊，不感受胞外的化学分子信号，而是感受光线，所以在某种意义上不具代表性。GPCR领域的“模式生物”是β肾上腺素受体，因为正是Lefkowitz发现了β肾上腺素受体，从细胞膜中首先分离了这种GPCR，并建立了一系列处理GPCR的专用方法，这才令β肾上腺素受体成为人们最了解的GPCR之一。

     同样是Lefkowitz的实验室最早鉴定了β肾上腺素受体的基因，而这项工作正是他组里当时的博士后Kobilka完成的。Kobilka本来有医学学位，也就是医学博士，却没有去当一名挣大钱的医生，反而转入了“贫苦”的生物学研究领域。他离开Lefkowitz的实验室自己建组之后，仍旧选择了GPCR为研究对象。然而，这是个极具挑战性的领域，在当时还有着众多的技术困难。Kobilka因为长时间没有重要研究成果，一度招不起学生，雇不起员工，几乎自己独自一人开展实验工作。

     最终，Kobilka挺过来了，并且取得了成功。他与圣地亚哥的Scripps研究所的结构生物学家Raymond Stevens合作，开发了一系列专门用于GPCR结构研究的独特方法，最终成功解出了GPCR的结构。

     此后，Kobilka与Stevens的发展道路有了很大分别。Stevens专注于GPCR的结构解析，不断“开疆拓土”，解析了多个GPCR家族成员的结构，掌握了相关药物研发的关键技术与成果，赚了个盆满钵满，却与2012年的GPCR诺奖无缘。

     与他相反，Kobilka不满足于解析GPCR本身的结构，因为关键的GPCR与细胞内G蛋白的结合方式此时仍是一个迷。最终，通过引入更多新奇的技术手段，Kobilka成功得到了GPCR与G蛋白的复合物结构——这曾经被相当一部分结构生物学家认为是几乎不可能的任务。

     2011年夏天，在苏洲的“冷泉港亚洲会议”上，Kobilka在他的特邀报告上轻描淡写地抛出了GPCR与G蛋白的复合物结构，说这是他组里刚刚获得的成果。当时，我也在台下，简直不敢相信自己就这样见证了一个伟大结构生物学里程碑的确立。翌年，诺奖如期而至。

     有人说，Kobilka从出成果到获诺奖只用了一年的时间，在越来越谨慎的诺奖评选机制下，几乎是史无前例的。然而，如果从Kobilka成功测序β肾上腺素受体基因序列算起，那已经是30年了；甚至从他的老师Lefowitz鉴定出β肾上腺素受体算起，已经是将近半个世纪了。

     实际上，若论发文章的数量与质量，Stevens肯定在Lefkowitz和Kobilka师徒之上。然而，最终获奖的是师徒两人，而非Stevens，这大概说明了诺奖评选的一个原则：更看重原创性、持续性、系统性的研究。而这三者恰恰是时下我国生物学界乃至整个科学界所欠缺的，因为它们都与我们当下的科研评价体系相悖。

     原创性意味着你做的东西是全新的，没人想到过的，不一定能成功的，说出来不会有人重视的，因此很难能够获得经费支持。试想，如果Kobilka是在中国，那么当他连人都雇不起时，99%的科研单位都会逼他关掉实验室的，GPCR的诺奖肯定与他无缘了，甚至都不一定能在2012年就颁出去。而持续性和系统性则意味着你要专注一个领域二三十年。领域初建时，你或许能风光一时，但随着领域的确立，门槛的降低，其研究难度必然越来越低，发好文章的难度却是越来越高。如果是在中国，Kobilka测序了GPCR基因之后恐怕就去鉴定其他基因了，否则怎么能“持续不断”地发好文章？

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