大脑被切一块还能再生，科学家终于看出它是怎么做的了
2022/9/14 17:00:00 中国科普博览
图片来源：Wikimedia Commons，CC BY-SA 3.0对你来说是超能力，对它来说是正常操作，为什么？
在美洲的阿兹特克神话里面，有位狗头人身的神明叫做修罗托(Xolotyl)。他是火神和闪电之神，也负责指引亡者的灵魂去往冥界。
阿兹特克人崇尚牺牲。传说，众神为了让不动的太阳运动起来、制造日夜交替，决定牺牲自己献祭给太阳。但修罗托是拒绝牺牲的那一个，他把自己变成一株玉米躲藏起来，又变成龙舌兰，最终以水怪“axolotl”的形态生存在无尽的黑暗之中，直至被找到并杀掉。
回到现实世界，13世纪的阿兹特克人在今天的墨西哥城附近定居。后来，人们在那周围的湖中发现了大体型的蝾螈，并用“axolotl”这个古老的名字来称呼它，仿佛蝾螈正带着神明修罗托的灵魂，继续活在幽暗的水里。
这个名字一直沿用到今天，但不是每种蝾螈都叫“axolotl”，唯有墨西哥钝口螈(Ambystoma mexicanum)这一个物种获得了如此特别的名号。不过，与墨西哥钝口螈自身的独特属性相比，神话给它带来的小小光环或许不值一提。
蝾螈是两栖动物，幼时生活在水中，而经历变态之后的成年蝾螈，会以全新的样貌登上陆地(就像蝌蚪变成青蛙)。但墨西哥钝口螈与众不同，这种动物通常无需上岸，并且终生都可以保持年少时的形态。
不仅如此，墨西哥钝口螈还有强大的再生能力。被切断的四肢可以再生，脊髓可以再生，心脏等许多脏器也能再生，不论个体是年幼还是年老。相比之下，人类通常只能在伤口处再生皮肤或疤痕组织，四肢和大部分脏器很难再生，其他脊椎动物的情况也大多类似。
在这方面，墨西哥钝口螈是罕见的例外。最让科学家着迷的就是它能再生脑部。毕竟，我们的神经元几乎只在胚胎期生成，若长大后发生脑损伤，也再难生成新的神经细胞。人类无法实现的愿望，对一些蝾螈来说却是一般操作，研究者常常好奇它们是如何做到的。假如能了解背后的原理，有一天同样的办法也可能帮到人类自己。
最近，一支由我国科学家领衔的研究团队，为墨西哥钝口螈绘制出了第一个脑再生时空图谱。这项研究成果，和另外三项研究一起登上了《科学》杂志封面。
Part.1
再生的秘籍藏在哪里？要想找到蝾螈再生的秘诀，该怎么做？假如想知道特定的细胞或分子，是否在某个部位再生的过程中起作用，最简单的思路或许是为蝾螈做些特殊处理，看怎样的改变能让它失去再生能力。
例如，曾经有科学家想到，在截肢后再生时，免疫系统可能扮演重要的角色。而巨噬细胞作为免疫系统的一部分，在损伤后的炎症反应中发挥关键作用，也可能和组织修复有关。于是，他们给墨西哥钝口螈注射一种药物，去除肢体里的巨噬细胞，然后截肢。结果发现，少了巨噬细胞的蝾螈无法再生出一条新腿，取而代之的是疤痕组织。
还有一些与再生相关的蛋白质，比如转化生长因子-β(TGF-β)，也是通过相似的实验思路发现的。当这类分子不能正常工作的时候，墨西哥钝口螈的肢体再生过程很容易被阻断。
其实不只是肢体，脑部受损之后的再生，同样需要仰赖许多不同的细胞和分子。研究者甚至要分阶段来观察，在脑损伤发生后的哪个时期，是哪些细胞在努力工作：表达特定的基因，制造出可能对脑再生有帮助的物质。
在最近登上《科学》封面的四篇研究中，有三篇都是针对墨西哥钝口螈的脑再生过程，进行了仔细的观察，具体到单个细胞。虽然，每个细胞携带的基因组几乎一样，但表达出的基因未必一样，一个细胞表达一部分基因，另一个细胞可能表达另一部分基因。在蝾螈脑海里，细胞各有各的任务，那研究人员要怎么从中区分出每一种细胞？
从DNA转录出的mRNA(图片来源：Wikimedia Commons，CC BY-SA 4.0)
中学生物告诉我们，表达一个基因，要把DNA转录成信使RNA(mRNA)；然后会有转运RNA(tRNA)依照mRNA提供的序列，抓取相应的氨基酸排好，并在其他一些分子的帮助下组合成蛋白质。表达的基因不同，mRNA就不同。科学家可以利用单细胞转录组学方法，同时测量出许多不同的信使RNA的浓度，由此知晓哪个细胞在活跃表达着哪些基因。
Part.2
脑部受损，就能回到小时候？具体来说，研究者要观察的是墨西哥钝口螈的端脑(telencephalon)，也就是脑中的两个半球。
在其中一篇《科学》封面研究中，华大研究院的魏小雨博士和同事们，对青少年(juvenile)蝾螈进行脑损伤处理，除去了左脑的一部分，而后观察脑再生的过程。他们将整个过程分成了7个时期，从损伤后2天、5天、10天、15天、20天、30天，一直到60天。
到达这些天数的时候，科学家会提取蝾螈端脑的切片，来查看它们的修复进程跑到了哪一步。研究团队利用一种名叫时空组学(stereo-seq)的技术，观察不同时间点上，都有哪种细胞、在脑中哪个区域、表达着哪些特定的基因，以此绘制出脑再生时空图谱。
脑再生时空图谱，8张图分别来自未受损的青少年以及受损后7个不同阶段的端脑切片(图片来源：原论文)
在这之前，科学家先用没有脑伤的墨西哥钝口螈的端脑切片，确认了33种不同的细胞类型(表达的基因不同)，并知道这些类型的细胞在不同年龄层的蝾螈脑中，都有怎样的分布情况。如此一来，便可以根据正常蝾螈的情况，判断脑部受损的蝾螈有没有完成脑再生。
研究者发现，青少年蝾螈的脑损伤在30天内已经愈合，只是那个时候，受损区域的细胞类型和未受损的区域相比，仍然有所不同。但等到60天后，科学家标记的各种不同细胞的水平，以及位置分布，就和正常的青少年蝾螈没有明显差别了。
实现这样的再生效果，恐怕要制造不少神经元。同为脊椎动物的人类，神经元的生成主要发生在胚胎期，出生后还会持续大约两年，越长大越难制造新的神经元。而青少年墨西哥钝口螈的脑再生能力这样强，是不是在脑损伤后，它们脑中有些细胞又回到了早期发育时的状态？
想回答这个问题，还要将脑损伤后再生的时空图谱，和正常发育的时空图谱做对比。研究者将墨西哥钝口螈的发育过程分为6个阶段：孵化后第一次进食、前肢生长完成、后肢生长完成、青少年阶段、成年阶段，最后是变态阶段。前三个阶段视为早期发育阶段。
脑发育时空图谱，St.44为孵化后第一次进食，St.54为前肢生长完成，St.57为后肢生长完成，Juv.为青少年期，Adult为成年期，Meta.为变态期(图片来源：原论文)
在不同的发育阶段，科学家观察的重点是蝾螈的神经干细胞，也就是室管膜胶质细胞(EGC)：这些细胞的状态，可能代表了蝾螈制造新神经元的能力。
研究团队发现，在蝾螈正常的早期发育当中，几乎分辨不出脑室区的神经干细胞有几种不同的亚型，也可以说只有一种亚型(dEGC)。进入青少年时期后，原本那一种亚型不见了，特化出三个不同的亚型(wntEGC、sfrpEGC、ribEGC)，各自占领的区域有所不同——这可能意味着，神经干细胞的每种亚型都有不同的功能。
而脑部受损的青少年蝾螈，伤口在损伤初期(2-15天)就有新的神经干细胞亚型reaEGC出现。那么，是不是reaEGC这个亚型的神经干细胞，帮助蝾螈再生了神经元？
为了证实这个推测，科学家更细致地观察了损伤后15天的蝾螈端脑。在从伤口出发去往尾侧的方向上，研究人员做了4个连续切片。其中，第四个切片显示了特别的现象：在神经干细胞reaEGC亚型与不成熟的神经元之间，有一个细胞群与这两者都不一样，它们既表达了reaEGC细胞所表达的一些基因，也表达了不成熟的神经元所表达的一些基因。
由此科学家认为，那些还不成熟的神经元正是由神经干细胞reaEGC转换而成，它们中间之所以有个特殊的细胞群，很可能是因为转换过程存在一个中间状态——那些细胞既执行神经干细胞的任务，又执行神经元的任务。
至于，蝾螈脑再生过程和早期发育过程是否相似，研究者把青少年时代脑损伤的蝾螈端脑切片，与幼小蝾螈后肢生长完成时的端脑切片做了对比。结果发现，脑损伤15天之后，蝾螈端脑中(第四个切片)细胞分布的空间结构，与正常的幼小蝾螈高度相似。这也表示，脑损伤触发的脑再生，很可能重现了神经元发育的过程。
或许你还记得上文提到，在蝾螈早期发育阶段，脑室区中的神经干细胞只有一种亚型dEGC。而科学家发现，年轻蝾螈脑部受损之后出现的、与脑再生有关的神经干细胞新亚型reaEGC，表达的基因与dEGC的表达谱最为接近。
种种共通点让研究者感觉到，不论是蝾螈早期发育时，还是青少年脑损伤后再生时，神经元的生成过程都是相似的。他们有理由认为，在脑损伤的诱导下，墨西哥钝口螈的神经干细胞又回到了早期发育状态。由此启动的脑再生过程，有点像是发育过程的“重启”。
Part.3
但它可能快灭绝了有了这份时空图谱，人类对墨西哥钝口螈脑再生的超能力，又有了更完整的了解。不过，这种“不会变老”的生物受到科学家的关注，并不是最近才有的事。
19世纪中期的一天，法国动物学家奥古斯特·杜梅里尔(Auguste Duméril)收到了从墨西哥寄来的几只蝾螈。半年后，他惊讶地发现那些蝾螈繁殖后代了。之所以感到意外，是因为他这才知那些蝾螈已经成年，而如果只看样貌，它们和小时候没什么区别。
杜梅里尔知道，这种蝾螈和他从前已知的蝾螈都不一样。一开始，科学家并不明白为什么会出现这样奇异的生命。不过，当人们越来越了解墨西哥钝口螈的生存环境，也开始理解它们在演化中的命运。
通常来说，那些会变态、会上岸的蝾螈，大多能从陆地生活中享受到一些优势。而墨西哥钝口螈生活在高海拔水域，周围的陆地(如山地或丘陵)可能不太适合它们生存。另外，墨西哥钝口螈栖息的湖泊，可能在很长一段时期缺少捕食者，提供相对安稳的环境，让它们有了在水中度过一生的条件。
不过如今，这种神奇的动物，已经被国际自然保护联盟(IUCN)列为极危物种(critically endangered)。随着墨西哥城附近的水污染日益严重，再加上入侵物种等因素的威胁，墨西哥钝口螈的数量仅剩不到1000只，自然栖息地也仅剩霍奇米尔科湖这一处。
墨西哥钝口螈现在的唯一一处自然栖息地，霍奇米尔科湖(图片来源：Wikimedia Commons，CC BY-SA 4.0)
再生能力虽好，但并不能有效帮助这种蝾螈适应环境的恶化。如果不能为它们找到新的栖身之地，或许有一天，墨西哥钝口螈只会在实验室里存在了。
留给人类的时间不多了。
参考文献:
原论文：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9444
参考资料：
https://www.bgi.com/news/2022090404
https://theconversation.com/axolotls-can-regenerate-their-brains-these-adorable-salamanders-are-helping-unlock-the-mysteries-of-brain-evolution-and-regeneration-189519
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.b.22617
https://www.nature.com/articles/s41598-018-38171-5
https://sitn.hms.harvard.edu/flash/2018/regeneration-axolotl-can-teach-us-regrowing-human-limbs/
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