阿尔茨海默病重磅论文涉嫌造假，16年研究是否前功尽弃？
2022/9/21 17:00:00 中国科普博览
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科学大院(ID:kexuedayuan)
编者按：
日前，阿尔茨海默症研究领域的一篇重磅论文(《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》)被指造假；而这篇发表于2006年、引用次数高达近2300次的论文，曾被外界长期解读为阿尔茨海默症领域“奠基性”的研究。
对此，不少人评论说“β淀粉样蛋白假说崩了”“整个AD大厦崩了”“可能误导全球研究16年”……而一位阿尔茨海默症研究者这样告诉大院er：别高兴得太早，淀粉样蛋白假说还好着呢!
阿尔茨海默症研究里的风风雨雨，搬起板凳，且听这位慢慢道来。我路过一座大楼，楼下围了很多人，都在抬头瞧热闹。一个小男孩兴奋地喊：楼要塌了!楼要塌了!!
我吓得脖子一缩，赶紧跑到了一个安全的地方，也按捺不住好奇心的向大楼方向望去……
咳!原来就掉了块巴掌大小的墙皮!!
而这，就是我听到“淀粉样蛋白假说塌房”消息时的心情……
Part.1
开宗立派的对话121年前的1901年11月25日，德国法兰克福的阿罗伊斯·阿尔兹海默(Alois Alzheimer)医生像往常一样去医院上班。但是即便是全世界最睿智的人，都不会预料到，这一天，会在后世一百多年里，被后人反复提及，璀璨发亮!
在法兰克福当地有一位名叫奥古斯特·登特(Auguste Deter)的女性，她无缘由地猜忌自己的丈夫，怀疑他有了外遇。慢慢地，她开始出现记忆障碍，分不清方向，记不住回家的路，并胡言乱语。于是她被送去了精神病院，并在11月25日这天遇见了她的主治医生阿尔兹海默医生。阿尔兹海默详细地记录了对她的第一次问诊。由此奥古斯特成为了第一个被详细记载的阿尔兹海默症病人。
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由于本文作者来自东北
所以翻译时自带东北腔
大家领会精神就好
这场引起百年疑团的对话正式开始，请在此键入弹幕：“全体起立!”
"What is your name?" (老姐儿，叫啥呀？)
"Auguste."(奥古斯特)
"Family name?"(那你姓啥呀？)
"Auguste."(奥古斯特)
"What is your husband's name?" (你老伴儿叫啥呀？)
"I believe ... Auguste."- she hesitates, finally answers.(赶脚也是奥古斯特吧)(她迟疑了一阵子)
"Your husband?"(你老伴儿也叫奥古斯特？)
"Oh, so!"(嗯呐呗)
"How old are you?"(那你多大岁数了？)
"Fifty-one."(51了，属狗的)
"Where do you live?"(家住哪嘠嗒啊？)
"Oh, you have been to our place"(你去串过门的呀!)(其实阿尔茨海默根本没去过她们屯子)
"Are you married?"(结婚没呢啊？)
"Oh, I am so confused."(哎呀，我也整不明白啊)
"Where are you right now?"(你知道你现在在哪吗？)
"Here and everywhere, here and now, you must not think badly of me."(山无棱，天地合，乃敢与君绝)
"Where are you at the moment?"(再问一遍，你现在这是在哪呢？)
"We will live there."(在我们家呢呗)
"Where is your bed?"(那你家的炕呢？)
"Where should it be?"(对呀，炕呢？)
Around midday, Frau Auguste D. ate pork and cauliflower.(奥古斯特午饭吃的是里脊肉炒西蓝花)
"What are you eating?"(整啥呢老姐儿？)
"Spinach." (She was chewing meat.)(菠菜)(她此时吃的是里脊)
"What are you eating now?"(到底整啥呢？)
"First I eat potatoes and then horseradish."(我先整了点土豆子，然后又来了点芥末)
"Write a '5'."(写个“5”)
She writes: "A woman"(她写了：“一个女人”)
"Write an '8'."(再写个“8”)
She writes: "Auguste" (While she is writing she repeatedly says, "I have lost myself, so to say.")(她写了：“奥古斯特”)(在她写字的时候，她不停的念叨“艾玛，我是sei？我到底是sei呀？”)
(德)阿罗伊斯·阿尔茨海默医生(左)与第一位有记录的患者奥古斯特·登特(右)(图片来源：格致论道讲坛)
阿尔兹海默为她治疗了5个月后，离开了法兰克福，来到慕尼黑大学精神病诊所工作，但仍一直关注着奥古斯特的病情。不幸的是，奥古斯特在1906 年春天因为褥疮和肺炎导致的重度感染去世。
在征得患者家属的同意后，阿尔兹海默对奥古斯特进行了尸体解剖。他惊奇地发现，奥古斯特的大脑叶明显萎缩，好几个大脑下部区域也存在明显的神经元缺失，并且神经元细胞里面出现了奇怪的纤维病变。许多类似球形斑块的生物沉积物遍布患者的大脑和大脑血管。
从今天的角度看，阿尔茨海默观察到的“球形斑块的生物沉积物”就是现在所说的淀粉样斑块沉淀，它的主要成分就是淀粉样蛋白。这也是目前可查的记载中，淀粉样蛋白第一次走进了人类的视线。
阿尔茨海默症典型脑内淀粉样蛋白沉积病理特征影像图。左图为脑部PET成像图，红色区域为淀粉样蛋白沉积密集区；右图为脑切片染色成像图，紫色的点状区域即为淀粉样蛋白沉积。(图片来源：相关文献截图)
1906年11月4日，阿尔茨海默参加了在德国图宾根举办的第37届德国西南部精神病学家会议，并在会上提出了这个病例。在他陈述之后，会议主席特意请在座的专家提问。令人失望的是，居然没有人对他的陈述和患者症状提出任何疑问。
直到1910年，克瑞佩林(Emil Kraepelin)在他的著作《精神病学》第8版中首先提出阿尔茨海默症的命名并建立起了一套诊断标准。在这本书中，克雷佩林这么描述到：“这种阿尔茨海默病的临床解释仍不清楚，虽然解剖学发现表明这是一种特殊的严重的老年性痴呆，但这种痴呆有时会发生在40多岁。” 从此“阿尔茨海默症”这个名词就被一直沿用至今。
1912年，阿尔茨海默作为国际上著名的神经组织病理学专家，接受了普鲁士国王威廉二世的邀请，来到布雷斯劳大学精神病与神经病研究所担任研究所所长以及心理学教授。在前往布雷斯劳的途中，阿尔茨海默患了重感冒，随后并发细菌感染又患上亚急性心内膜炎。随后，阿尔茨海默的健康不断恶化。1915年12月19日，随着布雷斯劳的落日，阿尔茨海默因尿毒症和呼吸衰竭逝世，年仅51岁(想起奥古斯特没？)。
2006年，也就是阿尔茨海默发表报告的100周年之际，全球性的学术大会在德国图宾根大学召开，以纪念这个伟大的先行者，并公开了当年他的报告原文(德文)。美国哈佛医学院的克利福德·塞波(Clifford B. Saper)教授和德国图宾根大学的霍斯特·赫伯特(Horst Herbert)教授共同执笔，对报告进行了重新整理和翻译。
阿尔茨海默德文报告原版(左)和英文版翻译(右)(图片来源于相关文献截图)
在接下来的110多年里，阿尔茨海默症的研究起起伏伏，既有激情四射的火热芳华，也有无助无奈的消沉年代。
Part.2
淀粉样蛋白假说横空出世1910年之后的日子多少有些乏味。
随后时光快进到了1980年，这应该是一个值得纪念的年份。在这一年美国政府第一次成立了“阿尔茨海默症协会”，加上在1973年成立的美国国立老年研究所，阿尔茨海默症正式进入了国家战略层面。什么叫国家战略层面？就是有大金主给钱支持研究啦，不但给钱，而且还管够!于是，在资本的推动下，仅仅用了短短的几年时间，阿尔茨海默症的研究中心就从欧洲转移到了美国。
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为什么在这个时候阿尔茨海默症受到了更多关注
首先是因为两次世界大战客观上促进了科学技术的发展，尤其是医学的发展；其次，通过战争，人们认识到了和平的可贵，因此在随后的几十年都是(至少面子上)和平发展的年代。因此人类寿命有了显著的延长，老年人绝对数量的增多，也使得阿尔茨海默症患者的数量开始增多。这也可以解释为什么我们的中医典籍里没有关于阿尔茨海默症的药方，因为“人过七十古来稀”，祖先们基本都还没等到发病就都去见秦始皇了。
果不其然，在1984年，美国加州大学的乔治·格伦纳(George G.Glenner)和黄伟贤(Caine W.Wong)连续发表了两篇文章，宣布了他们的研究成果：阿尔茨海默症患者脑内的球形斑块是由一种蛋白质发生错误折叠并产生了聚集而导致的。随后他们完成了对这种蛋白的分离和测序工作，发现此蛋白是由39～43个氨基酸残基组成，因其具有一个β片层的二级结构，于是命名为β淀粉样蛋白(β-amyloid)，简称Aβ。这个结论也被称为“淀粉样蛋白假说”!这一假说时至今日仍然是绝大多数阿尔茨海默症研究者的出发点。
这里有三点需要大家注意：
第一，Aβ是由人体内一种正常的蛋白质——淀粉样前体蛋白(APP)——切割而来的，现在普遍的观点是，在正常人体内APP是不会被切割产生Aβ的，或者即便是产生了少量的Aβ也会被人体自身的清除系统所清除；而在病人体内，APP被错误切割从而产生Aβ，产生的Aβ又由于种种原因无法被及时清除，从而造成了体内Aβ的积累，进而发生聚集，导致了疾病的发生与发展。
第二，球形斑块中Aβ的主要成分有两种，分别为Aβ42(含有42个氨基酸)和Aβ40(含有40个氨基酸)。它们的长度大概是，呃，这样的：
(图片来源：作者自己家的卷尺。)
其实Aβ42真的就只比Aβ40在末端多了两个氨基酸，二者的长度也没差太多，但是多出来这两个氨基酸就使得Aβ42更加容易聚集成沉淀。
第三，发表这两篇文章的杂志叫做《Biochemical and Biophysical Research Communications》，一个非生物专业的人基本没听说过的杂志，2022年的影响因子是3.322，连《Nature》《Science》《Cell》的零头都不到。在现在大多数人的眼中，都是妥妥的“水刊”。但是，上述的发现为“淀粉样蛋白假说”的大厦夯下了第一块砖!所以说，经典的工作不在于是否发表在CNS上，而在于能否经得起时间的考验!
Part.3
黄金时代到来了既然有了研究目标，那么接下来的事情就简单了。凭借着“淀粉样蛋白假说”，之后的二十年堪称阿尔茨海默症研究的黄金时代。
1987年，产生Aβ42和Aβ40的前体蛋白基因被定位于人类第21号染色体；1999年，制药巨头爱尔兰Elan公司的Dale Schenk等人甚至用Aβ42来免疫转基因小鼠。经过治疗，幼年小鼠脑组织没有产生Aβ沉积、神经细胞萎缩等典型的病变。而已经发病的老龄鼠，治疗后病变明显减轻。这让人们更加的坚信“淀粉样蛋白假说”的正确性。
当然，有一点还是不得不提一下，在这期间美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)连续批准了好几款阿尔茨海默症的治疗药物。
例如，1993年，FDA批准了第一个阿尔茨海默症治疗药物——他克林(tacroline)上市!临床研究表明，该药确实可改善轻度阿尔茨海默症患者的临床症状，但是后来发现其对肝脏的毒副作用较大，现在已经很少应用了；1996 年FDA又批准了乙酰胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐(Donepezil)上市。多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发，并与制药巨头辉瑞合作进行全球市场的开发，至今仍然是全球抗老年痴呆症药物市场的常用药物(随着近几年多奈哌齐的国产化，这款药物在国内的使用也越来越广泛)；随后，在2000年和2001年，FDA又连续批准了两种治疗药物“利斯的明(Rivastigmine, 别名卡巴拉汀，商品名艾斯能)”和“加兰他敏(Galantamine)”上市。
上述的几款药物虽然和“淀粉样蛋白假说”没有什么关系，但是这一连串业内的成功极大刺激了人们征服阿尔茨海默症的野心，研究者们似乎已经看到了通过“淀粉样蛋白假说”来攻克阿尔茨海默症的希望!
但是，人类一思考，老天爷就发笑。他跟全世界开了一个小玩笑，让人们的热情坐了一次过山车。
Part.4
那些失败的药物从2003年至今的20年，阿尔茨海默症的研究被迫再次进入了沉淀期，因为药物研发的失败开始变成了一件家常便饭的事情。
随着时间的推移，之前报道一系列药物要么出现了不同程度的副作用，要么就被证实只具备“暂时性缓解疾病的症状”的能力；而直接给人类注射Aβ的主动免疫治疗方法也遭遇打击，在2001年进行的二期临床实验中发现，有6%的病人出现了无菌性脑炎症状，实验被迫中止。
一连串的打击并没有让“万恶”的资本冷静下来，在接下来的几年中，全球几大制药巨头发了疯似的互相攀比烧钱，纷纷研发可以特异性靶向并清除淀粉样蛋白的抗体。
爱尔兰的Elan公司和美国的惠氏(Wyeth)公司联合开发了名为“Bapineuzumab”的抗体，该抗体一度进入三期临床，最后在2012年黯然宣布失败；而这种大场面怎么能少了美国制药巨头礼来(Eli Lilly)公司的身影呢，礼来斥巨资研制了名为“solanezumab”的抗体，经过十几年“死鸭子嘴硬”般的死扛，终于在2016年11月23日宣布三期临床失败，当天礼来公司的股票开盘即暴跌15%。在这期间，位于瑞士的两个制药巨头：Roche(罗氏)公司和诺华制药也没闲着，当然最后也都失败了。
只有一个阿杜那单抗(Aducanumab，商品名Aduhelm)挺到了最后。
阿杜那单抗是由美国渤健公司(Biogen)和日本卫材公司(Eisai)联合研发，它的本质是一类可以特异性结合可溶性和非可溶性Aβ聚集体的抗体，它可以加速人体内Aβ的清除。
在2019年3月，该药物曾被证明无效，渤健也宣布终止对该药的三期研究。但是在2019年年底，通过对高剂量组数据的再次研究，渤健再次向FDA提交了上市申请。2020年11月，在FDA外部咨询委员会上，专家一边倒地投票反对批准阿杜那单抗上市(11位专家中，10位投了反对票)。2021年 6月 7日，美国FDA顶住巨大的压力，批准了阿杜那单抗上市，用于治疗早期阿尔茨海默症。这是FDA自2003年以来第一次批准新药治疗阿尔茨海默症，也是针对阿尔茨海默症基础生理病理学的同类首款新药。
该药物批准后不久，三位FDA周围和中枢神经系统咨询委员会的专家就以宣布退出咨询委员会的激烈方式，表示了他们对批准决定的不满。2021年8月4日，美国卫生与公共服务部监察长办公室表示，将对阿杜那单抗的批准程序进行审查。2021年12月17日，欧洲药品管理局(EMA)拒绝批准该药在欧盟上市。
Part.5
除了“淀粉样假说”，还有谁？临床上的失败催生了两个结果：
一部分研究者开始提出了更多的假说并为此尝试，比如tau蛋白过度磷酸化假说、氧化损伤假说、炎症假说、病毒感染假说、线粒体供能不足假说、重金属沉积假说等等。
另一部分研究者选择更加深入地研究β-淀粉样蛋白，也提出了很多对于“淀粉样蛋白假说”的补充。例如很多研究者认为，Aβ以单体形式存在的时候并不会导致疾病，而当几个或者十几个Aβ聚集成“寡聚体”的时候，才会真正导致疾病的发生，甚至还有人给出了具体的数字：12个!
对，就是本文开头提到的这篇：
(图片来源：nature网站截图)
一篇前阵子让无数国内媒体惊呼“16年白玩了”“淀粉样蛋白假说破灭”、被Science打假的Nature文章。在这篇文章中，作者宣称发现了一种新的淀粉样蛋白寡聚体，是由12个Aβ42聚集而成，具有比其他淀粉样蛋白寡聚体更强的致病性。由于这个聚集体的分子量约为56 kDa，因此他们把这种聚集体命名为“Aβ*56”。
当然，现在大家都知道所谓的Aβ*56不靠谱了，因为几乎没有明确的证据表明Aβ*56存在。(关于这件事的吃瓜部分，我们不再赘述。因为吃瓜，我们是不专业的。)
Part.6
“淀粉样蛋白假说”真的“破灭”了吗？我们更感兴趣的，是“淀粉样蛋白假说”真的“破灭”了吗？
如果从科学的角度上来回答这个问题可能会费劲一些，原因很简单，科学中下结论讲究的是证据，而不是看谁的嗓门大，谁的粉丝多。
为了能够让更多的读者朋友更容易得出自己的结论，我们换个角度来问这个问题。
如果现在，“淀粉样蛋白假说”真的破灭了，那一定会出现什么场景？那就是，大量的实验数据证实，“淀粉样蛋白”与“阿尔茨海默症”之间毫无关联!最起码也得是，“淀粉样蛋白”与“阿尔茨海默症”之间不存在主要关联关系。上述任何一个结论出现，“淀粉样蛋白假说”不攻自破!
但是，截至目前，主流的学术界确实还没有实锤的证据能够证明Aβ与阿尔茨海默症的发病无关。
恰恰相反，淀粉样蛋白，尤其是淀粉样蛋白的聚集体(主要集中在二聚体、四聚体等低分子量寡聚体)对于神经细胞的毒性、致炎性和破坏性是有大量实验数据支撑的，而这些对神经细胞的破坏作用和阿尔茨海默症的发病之间的关联，目前也是被广泛承认的。
所以，从这个角度看，Aβ*56这个十二聚体真的就像一块“巴掌大小的墙皮”。
最后我想说，外面很喧嚣，内心要淡定。百年时光铸就的大楼结实着呢，不会因为掉了那么小的一块墙皮就轰然倒塌的。
如果真的想扒掉一栋大楼，不能靠智叟般一惊一乍的瞎咋呼，要像愚公一样实实在在的下铲子!(此处省略招生信息1万字……)
王屋山的愚公移山塑像(图片来源：@济源王屋山)
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作者简介：
高楠，男，东北师范大学化学学院教授，博士生导师。差不多的文章也发过几篇(这个不重要)，差不多的项目也申请到过几个(这个也不重要)，2018年做过一个叫“百年孤独的阿尔茨海默症”的科普演讲(有空可以点这里听听)。欢迎所有热爱科学和假装不正经的青年才俊来找我聊天(由此可见我课题组的氛围)。
我的邮箱：gaon320@nenu.edu.cn(其实说了半天就为了告诉大家我的联系方式，发邮件的时候请尽量复制，因为手打容易出错……)
参考文献:
[1] M. Jucker, K. Beyreuther, C. Haass, R.M. Nitsch, Y. Christen (Eds.). Alzheimer: 100 Years and Beyond, Springer, 2006
[2] Glenner GG, Wong CW. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984 May 16;120(3):885-890. doi: 10.1016/s0006-291x(84)80190-4.
[3] Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006). https://doi.org/10.1038/nature04533
[4] Shin Jung C. Lee, Eunju Nam, Hyuck Jin Lee, Masha G. Savelieff and Mi Hee Lim. Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 310-323.
[5] Hank F. Kung. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 4, 265-267.
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