“最近打仗呢，有点忙！”
2021/3/26 7:00:00 科学大院
在历史的长河中，此起彼伏的军阀战争客观上推动着武器的更新换代。而在自然界，生物之间的讨伐征战也从未停止。在刀光剑影之中，抗生素成为部分生物攻城掠地的神器，经过探索发现，人类借助此种力量消炎杀菌，所向披靡，一场旷日持久的“菌伐”战争也从此打响。
抗生素是什么呢？就是指由微生物(包括细菌、真菌放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，是能干扰其它生活细胞发育功能的化学物质。
以微生物为例，微生物A正在一块肉冻上大快朵颐，突然另一种微生物B也看上了这块肉冻，意欲和A分一杯羹。A可不是省油的灯：“竟敢跟本大爷抢地盘，真是找死!”于是A放了大招——分泌了一种物质就把B干掉了，这种物质就是抗生素。
(图片来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/33053125)
揭竿而起的抗生素
真正认识到“菌伐”战争的人是英国医生弗莱明。1928年，休假回到实验室的弗莱明发现培养着金黄色葡萄球菌的培养皿被污染了——里面长了霉。细心的弗莱明用显微镜观察，发现霉菌周围的葡萄球菌似乎被溶解了。
于是弗莱明猜想：莫非是霉菌的某种分泌物杀死了葡萄球菌？在通过实验证明猜想之后，弗莱明1929年发表了论文，将这种分泌物命名为青霉素(Penicillin)，音译过来就是盘尼西林。
弗莱明那个功高未盖主的培养皿
(图片来源：http://www.biobox.cn/htm/bdyxfx/69.htm)
但事实上，霉菌杀菌的功效人类很早就认识到了。唐朝的裁缝、古埃及人以及美洲的印第安人都曾用霉菌来治疗受感染的伤口，但这方法时灵时不灵，医生也没法解释里面的原因，所以一直被当作民间偏方，而没有得到推广。正是弗莱明将民间偏方中的青霉素带到了科学的聚光灯之下，他也由此得以站到诺贝尔奖的镁光灯前。
不过，弗莱明只是发现了青霉素，尚未将其组建成可以同细菌抗衡的大军——囿于当时有限的条件，加上青霉素的工作不受重视，弗莱明没能把青霉素做成药品。
峰回路转，牛津大学的霍华德·弗洛里(Howard Florey)及厄恩斯特·钱恩(Ernst Chain)注意到了弗莱明的工作并和亚伯拉罕(Edward Abraham)组队，终于从青霉菌中分离和浓缩出了青霉素，在小白鼠身上的药物实验也取得成功。但问题仍然存在：即便他们知道青霉素可以救人，却无法大量制造。要知道，当时二战正如火如荼，细菌感染的威力比子弹的射杀还要厉害，与巨大的需求相比，青霉素的供应量无异于杯水车薪。
经过弗洛里及其团队的努力，青霉素终于在美国得到了量产。可整个1943年美国生产的青霉素加起来，也只能救治一万人次，远远无法满足战争的需要，加班加点生产青霉素由此被视为一种爱国行为(等一下，这个场景好像在哪儿见过，对，2020年初我们不是还加班加点地生产口罩来着)。
技术在进步，从蔗糖液到乳糖液，再到玉米浆；从只能在培养皿浅表层生长的霉菌到可以在培养皿深层生长的黄绿霉菌。一个个瓶颈被打破，青霉素的产量也大幅提升。到1944年6月诺曼底登陆时，青霉素的产量已经足以保证英美军队的需要了。
二战时期的海报(图片来源：https://kuaibao.qq.com/s/20191208A0CWOZ00?refer=spider)
此外，亚伯拉罕等人发现了青霉素杀菌的机理——其有效成分青霉烷能阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌溶解死亡。而人和动物的细胞是没有细胞壁的，所以人们可以开始放心大胆地使用青霉素了。
在青霉素发明工作的启发之下，于1943年发现的链霉素成为了人类对付白色瘟疫肺结核的必杀技。而瓦克希曼(Selman Waksman)和阿尔伯特·沙茨(Albert Schatz)就其发现权的问题则展开了师生大战。(当然我们不是要讨论这桩公案，只是有贡献的人都应该被纪念。)1957年美国麻省理工学院的希恩成功地合成了青霉素，从此人工机器替代了青霉菌的辛苦工作。
《茶花女》中患肺结核的玛格丽特(图片来源：https://www.sohu.com/a/212949928_692669)
就这样，抗生素开启了医学的黄金时代，包括氯霉素、新霉素、土霉素、四环素、红霉素、异烟肼等在内更多的抗生素及其衍生物彻底改变了医药卫生行业的面貌。许多疾病都被治愈了，包括致命的脑膜炎、心脏瓣膜感染、产褥热、慢性骨骼感染、猩红热、结核病，还有难以启齿的梅毒和淋病；开展更复杂的手术治疗也成为可能——因为医生再也不用担心细菌感染了。
这是最好的时代，也是最坏的时代
“菌伐”战争进入一个新阶段，成规模的抗生素大军看起来是一副很靠谱且没有什么风险的样子。于是乎，医生和病人都开始琢磨：尿道感染、口腔感染甚至痤疮等可以用抗生素解决吗？答案往往都是：可以。
就这样，从20世纪下半叶到现在，医学在抗生素的助力下创造着一个又一个奇迹。万灵的抗生素也几乎被用疯了：医生爱用，家庭必备，感冒发烧来一片，咽喉肿痛来一片，胃痛腹泻来一片，溃疡痤疮来一片……可实际上，对抗生素大军的美好想象往往只是人类的一厢情愿。以感冒为例，大多数人隔段时间就会感冒。但是你猜怎么着？超过80%的感冒都是病毒搞的鬼，而抗生素对没有细胞结构的病毒是没有作用的。
你可能会想，还有不到20%的可能是细菌造成的啊!恰巧，以前的医生也是这样想的，而且医生没办法判断你到底是细菌还是病毒感染，即便确定你是细菌感染后也无法断定是哪种细菌，所以开一剂广谱抗生素好了，这看来无可厚非。于是抗生素在感冒领域占了统治地位，但实际上它的心理安慰作用胜于治疗作用。
抗生素VS细菌
一鼓作气，再而衰，三而竭
在亿万年的生存竞争中，一些微生物制造出各式各样的抗生素，发动了千万种攻击，而另一些微生物则见招拆招，演化出多种防御手段，后者构成了细菌耐药性的基础，“魔高一尺，道高一丈”的军备竞赛在历史的长河中从未停息。而人类的插手更加速了这场竞赛，被誉为万灵药的抗生素，开始失灵了。
一剂广谱抗生素打进人体，体内的细菌便遭到地毯爆炸式的袭击，病原体被消灭了，许许多多无辜的细菌都成了陪葬品，这其中就包括构筑了免疫防线的有益菌群。而人类和体内菌群长期的共存制衡不是用来打酱油的，一个关键菌群的丧失就很可能让免疫防线溃败。
大量细菌被消灭之后，肥沃的人体“土壤”让耐药细菌蓬勃生长，其中既包括病原体，也包括许多无害菌。耐药菌将耐药基因垂直传递给子孙，也水平传播给伙伴——许多“放荡不羁”的细菌整天都在“交配”，它们可以像交换扑克牌一样交换基因，而阿莫西林对这些幸存下来的细菌不再有效。此外，耐药细菌往往通过一个咳嗽或者喷嚏就能传给另一个人，倘若医生开出了更厉害的抗生素，耐药菌便会被进一步筛选，繁衍生息，如是往复。
细菌获取DNA的高效途径
(图片来源：https://www.sciencealert.com/for-the-first-time-scientists-have-seen-bacteria-fishing-for-dna-from-dead-friends)
除了给人治病，抗生素也被当作增肥药广泛用于养殖业和畜牧业，并进入土壤和河流，自然界中的抗药细菌也由此一代更比一代强。
显然，危机已经逼近，美国现在每年都有200多万人因为对各种抗生素都产生了抗药性而感染重病，其中有25万人必须住院治疗，有两万三千多人死于无药可治的细菌感染。
更令人担心的是，我们已经很难及时开发出新的抗生素了。目前世界上公认的最有效的抗生素是多粘菌素，但2015年的研究发现，已经在人和动物的体内发现了多粘菌素有抗药性的细菌，并且可能已蔓延到许多国家，有些感染已经到了无药可救的地步，抗生素对一些疾病的确相当有效，但着实被我们玩大了。
(图片来源：https://mp.weixin.qq.com/s/1_iho4qfe8j9I-KNf3VVpg)
抗菌药、消炎药、抗生素，是一种东西吗？
说到这可能会引发一些小伙伴的疑问——生活中听到的抗菌药、消炎药、抗生素，是否是同一种东西？
其实，它们的关系虽然暧昧，但实质大不相同。
抗菌药一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，分为两类，一类是抗生素，另一类是用化学合成方法制成的抗菌药物，如磺胺类、咪唑类等。抗生素的概念里面强调的是来源于微生物的代谢产物，所以人工合成的抗病原体的药物如磺胺类、咪唑类等，严格意义上来讲，就不能再叫抗生素了，只能叫抗菌药。而消炎药是指能够消除机体炎症反应的药物，也称抗炎药，有激素及非甾体类抗炎药两大类。激素类主要有泼尼松、地塞米松等；非甾体类抗炎药主要有阿司匹林、对乙酰氨基酚等。日常生活中，我们可以通过询问医生、查阅说明书(如果有治疗感染或治疗某菌引起的疾病等字眼可判断为抗菌药物)，甚至记住常用的抗菌药物名称来进行识别。
无论是抗生素，还是抗菌药、消炎药，时至今日，人类对各种药物的副作用仍缺乏认识。
面对新事物，人们往往先看到它好的一面，而忽略它潜在的问题。在抗生素广泛使用之初，它的副作用逐渐显现出来，不过大多数比较温和。也有少数人的反应比较强烈，甚至是致命的，但这比被闪电击中的概率还要低。一些国家也采用皮试的方法来预防这个问题(所以皮试那种尖利的疼一直是我的童年阴影)。
也正是直到抗生素的副作用让许多人付出生命代价后，人们才慢慢地了解到，不能证明有害和尚未证明有害，与已经证明无害完全是两回事：链霉素导致听力下降，四环素会破坏牙齿，氯霉素会抑制造血功能等等，抗生素的副作用比比皆是，许多抗生素也被打入了冷宫。
我们曾以为抗生素永远地解决了细菌感染的问题，可后来事与愿违。人类可以“吹嘘”自己“改造”了自然，但却永远无法彻底消灭耐药性。归根结底，保护自然，与微生物甚至病毒和平相处，都是人类未完成的作业。
参考资料：
[1] [美]Martin J Blaser. 消失的微生物 滥用抗生素引发的健康危机[M].傅贺,译.长沙：湖南科学技术出版社,2016.8.
[2] 吴军.文明之光第四册[M].北京:人民邮电出版社,2014.188~231.
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[4] 李秋艳.抗生素“战事”[J].《家庭医生》,2014(17期):39-39.
[5] 万物.曾被披上浪漫色彩的白色瘟疫，如今仍潜伏在全球四分之一人口中[EB/OL].[2020-04-12].
[6] Michelle Starr.For The First Time, Scientists Have Seen Bacteria "Fishing" For DNA From Dead Friends[J].Science Alert,2018
[7] 万物拣史.抗生素：人类正在亲手毁掉保命神药[EB/OL].[2019-07-01].
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