这种技术，有望让病毒被迫“丁克”
2022/8/12 7:00:00 科学大院

    

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     2022年8月2日，哈佛大学George Church教授团队、中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所刘陈立研究员团队在Nature Communications上发表了题为《Multiplex base editing to convert TAG into TAA codons in the human genome》的文章(点击文末“阅读原文”直达论文)，迈出了制备抗病毒细胞系的第一步。

    

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     不明白这个成果的意义？简单来说，这就是一个让病毒被迫“丁克”的技术!

     抗病毒为什么那么难？

     病毒是一种寄生物，它的复制、转录和翻译都在宿主细胞中进行。当它进入宿主细胞后，可以利用细胞中的物质和能量完成生命活动，按照自己的核酸所包含的遗传信息产生和它一样的新一代病毒。复制后的病毒裂解宿主细胞而被释放出去，感染新的宿主细胞。就这样一生二，二生四，子子孙孙无穷尽也。

     从上述病毒侵染细胞的方式可知，只要能区分哪是被感染细胞哪是健康细胞，把病毒和被感染细胞杀死就能把病治好。可惜的是，到目前为止，现有的合成药物和治疗方法还不具备这种识别和区分功能，又不可能把人体所有细胞都杀死。而具备这种特异性识别功能的只有人体自身的免疫细胞和免疫球蛋白。如果感染者此时的免疫力低下，特异性抗体不足以清除病毒，病毒性疾病难治就是不言而喻的了。

     那么，如果在细胞中阻止病毒的复制，迫使它们加入“丁克”的队伍，从原理上即可达到抗病毒的目的。

     基因编辑有望让细胞具备抗病毒的能力

     2001年，被称为“生命天书”的人类基因组工作草图绘制完成，而科学家们并没有停下他们探索的脚步，2016年Jeff Boeke和George Church教授等提出了基因组编写计划(GP-write project)，旨在从被动读取基因组转向主动编写基因组1，也被认为是人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)的下一代基因组计划。2018年，GP-write发起者们提出了基因组重编码来构建抗病毒人类细胞系的想法。

     人类的DNA蕴藏着丰富的遗传信息，就像个指挥，通过发送A、T、C、G四种碱基组成的命令来指挥机体的运行。这一份份加密的信息拥有一张密码表，包括能够编码20种天然氨基酸的61个密码子，以及作为终止信号的3个密码子(图1)。

    

     图1 20种氨基酸的遗传密码子表

     UAG,UAA,UGA是终止密码子，相应的DNA上的终止密码子序列是TAG,TAA,TGA。终止密码子就相当于一个停止的信号，它不编码任何氨基酸，当蛋白质合成的肽链延长到这3个密码子的任何一个时，即行停止，从而使已合成的多肽链释放出来。

     研究人员因此有了一个奇妙的方案：如果利用基因编辑将终止密码子改造，让侵入细胞的病毒不能正常翻译自己的基因，人类细胞系因此就具有了抗病毒的能力(图2)。

    

     图2 抗病毒细胞系制备示意图

     研究人员利用多重复合的碱基编辑技术在人类基因组中能将终止密码子TAG转换为TAA，并一次转染成功实现了多达33个基因位点编辑，再结合蛋白质工程化改造识别终止密码子的真核释放因子1，让它不能识别TAG但能识别TAA和TGA。病毒基因因此不能在改造的细胞内正常进行蛋白质合成，而组成病毒的两部分是蛋白和核酸链，不能合成蛋白之后，自然不会有子病毒的产生，从而赋予了细胞抗病毒的能力。

     改写往往比读懂更难，何况操作对象是结构复杂、难以具象化的基因组呢。研究团队历时4年，经过数次模拟、实践与验证后，成功构建了在人类全基因组范围内将TAG终止密码子转换为TAA的工作框架：1)团队设计了GRIT软件，它就像一个‘搜索引擎’，能够在全基因组范围内进行搜索、定位所需要的密码子，同时能够提供改造密码子所需的向导RNA(gRNA)；2)团队将多个gRNAs转入可诱导表达胞嘧啶碱基编辑器的细胞内；3)通过单克隆细胞培养并通过全基因组测序、RNA测序、核型分析3种方式对单克隆细胞的转换结果进行评估。

     结果显示一次转染成功实现了33个基因位点的同步编辑，且没有观察到细胞基因表达异常及明显的染色体异常等。

     基因组重编码的人类细胞一旦完成，将提供一个独特的具有扩展功能的底盘细胞，可广泛应用于生物医学，特别是用于制造细胞疗法或治疗生产线，来抵抗大多数天然病毒的感染。试想一下， 这些被迫“丁克”的病毒终因不能产生子代而逐渐走向消亡!

     参考文献：

     [1] Boeke, J.D. et al. GENOME ENGINEERING. The Genome Project-Write. Science 353, 126-127 (2016).

    

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