最初关注木乃伊的他，给出了“人类从何而来“的答案
2022/10/3 23:00:00 科学大院
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从古至今，关于人类从何而来的答案层出不穷，比如女娲造人等神话传说。随着科学的进步，人们逐渐认识到，现代人类起源于古猿，但想要了解人类起源和演化背后的过程，仍需要更多的努力。
10月3日，2022年诺贝尔生理学或医学奖被授予进化遗传学家斯万特·帕博(Svante P?bo)，以表彰其古基因组学领域的突出贡献。帕博博士通过开发古DNA提取和测序的技术，揭示所有现代人类与灭绝的古人类之间的基因差异，解开了人类演化史中的一个又一个谜团。
2022生理学或医学奖得主--斯万特·帕博
图片来源：nobelprize.org
答案，藏在古DNA里
提到DNA，大家应该都不会陌生，DNA通过碱基对的排列来记录生物的遗传信息，从一定程度上，破译了DNA的密码，就可以了解生命背后的许多奥秘，这其中就包括人类的起源和演化。
举个例子，英国分子生物学家亚历克·杰弗里斯就通过血红素蛋白基因的DNA序列推断了这个基因何时开始在人类和猿类中独立演化。
古DNA和平日里大家提到DNA并没有本质上的区别，它们是古代生物遗体或遗迹中残存的DNA片段。古DNA的研究可以构建和复原古代人的群遗传结构和种族属性，帮助我们推断群体间的交流及迁移模式。
古DNA的研究揭示了古人类之间的交流和通婚
图片来源：参考文献
一般而言，用于研究人类演化的古DNA包括三种类型：线粒体DNA、Y染色体DNA和核DNA，它们分别反映了母系、父系，以及父母双方的遗传信息。
毫无疑问，DNA测序技术的发明使得对DNA，乃至于古DNA的研究想法得以实现，但不同于那些针对新鲜材料的研究，古DNA的提取并不容易。
虽然DNA序列的稳定性很高，但是随着时间的推移，古代标本中的DNA依旧会被降解成短片段。也就是说，几千年后，古代标本中就只剩下微量的基因组DNA，并且残留的 DNA 已经被细菌和现代人类的DNA 所污染。
古人类化石中的DNA随着时间推移被降解成短片段
图片来源：nobelprize.org
因此，从古代人类遗骸中成功获取内源性古DNA并进行深入研究分析的最大挑战就是需要控制不同来源的现代人类和微生物DNA的污染。
大家可能不知道，尽管开创了古遗传学领域，但帕博在古DNA的研究路上也并非一帆风顺。在研究一个7000年前的美洲土著人的大脑时，帕博就因为样品被现代人的DNA污染而彻底失败。
当认识到现代人带来的任何污染都可能让一次对古DNA的研究彻底失败之后，帕博搭建了世界上第一个古DNA研究的超净室(clean room)。
如今，超净室已经成为世界上大多数古DNA研究实验室的标准配置。
超净室
图片来源：nytimes.com
在初步解决了污染问题后，帕博设法从一块 40,000 年前的尼安德特人遗骸中收集了线粒体基因组的DNA序列，并进行了测序。
因为这项研究，我们第一次获得了来自已经灭绝亲属的序列，结果表明，与当代人类和黑猩猩相比尼安德特人在基因序列上是不同的。
从线粒体序列到基因组，找到那些在人类基因组中的“幽灵”
上世纪末，人类基因组计划的开展敲开了新世界的大门，人们可以从基因组中了解到过去不曾知道的信息。如果我们可以获得古人类的基因组信息，再将这些信息和现代人类的基因组进行比较，那是不是可以对人类演化的过程有更深入的了解呢？
答案显然是肯定的。
帕博在取得了初步的进展之后，毅然接受了对尼安德特人核基因组测序的巨大挑战。他和他的团队改进了从古骨遗骸中分离和分析DNA的方法，通过新的技术使得对古DNA的测序变得更为有效。
2010年，帕博的研究取得了突破性的进展，他们发表了首个尼安德特人基因组序列。对比分析表明，尼安德特人和智人共同生活在大约80万年前。在他们共存的期间，尼安德特人和智人进行了数次通婚，在现代的欧洲或亚洲人中，大约1%-4%的基因组来自尼安德特人。
尼安德特人和现代人祖先发生过通婚
图片来源：nobelprize.org
除了尼安德特人，帕博的团队还发现了一种以前不为人知的古人类，命名为丹尼索瓦人。对丹尼索瓦人的古DNA进行测序的结果表明，丹尼索瓦人和智人之间也发生过基因流动。这一发现使得人们对人类进化史有了新的认识。
一个新的人类演化故事浮出了水面：
智人与其他古人类存在通婚
图片来源：nobelprize.org
当智人离开非洲，并向其他大陆迁移时，至少有两个灭绝的古人类种群就已经居住在欧亚大陆，尼安德特人生活在欧亚大陆的西部，而丹尼索瓦人居住在大陆的东部。在智人向非洲以外的扩张和向东迁移过程中，他们与尼安德特人以及丹尼索瓦人相遇，并发生通婚。
得益于帕博团队对于古人类基因组的测序，我们不断靠近那个我们一直以来都为之疑惑的问题：人类从何而来？
但大家可能不知道，帕博一开始关注的并不是古人类，而是埃及的木乃伊。
将对古埃及的迷恋融入生物学中
在帕博13岁时，帕博的母亲带其前往埃及。自此之后，帕博就迷上了那里的古老历史。虽然后来学习了医学，但他仍旧热爱埃及古文物学。
很多年轻人在选择工作时，常常会在几个选项间徘徊，不知道哪个才是自己的最佳选择，帕博也不例外，但他似乎找到了两全的方法，研究那些埃及木乃伊的DNA。
当时并没有人试图获取古代的DNA，至少没有相关的论文发表，但帕博并不肯定自己的想法可以获得成功。为此，他偷偷进行了一些实验，一方面怕导师反对，另一方面也担心自己天马行空的想法一旦失败，可能会被同事们嘲笑。
在早期的尝试之后，帕博与柏林国家博物馆取得了联系，采集了30多份木乃伊样品。在一块取自一个儿童木乃伊左小腿的皮肤样品中，帕博甚至发现了明显的细胞核。
木乃伊组织中的细胞核
图片来源：乌普萨拉大学
1985年，帕博从距今2400多年的埃及木乃伊中提取到了古DNA并进行克隆测序，发表了第一篇研究古人DNA的文章。虽然目前几乎可以肯定该文章获得的DNA是污染的结果，但这一努力已经让人们认识到，古DNA的提取并非全无可能。
帕博的努力开创了一个新的领域
图片来源：molecularecologist.com
如今，人们已经可以获得古人类在基因组水平的遗传信息。但谁又能想到，如今的突破，也许仅仅是一个在择业时左右为难的年轻人的大胆想法。
参考文献：
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[6] Prüfer, K., Racimo, F., Patterson, N., Jay, F., Sankararaman, S., Sawyer, S., ... & P?bo, S. (2014). The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature, 505(7481), 43-49.
作者单位：北京大学生命科学学院
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