TKI辅助治疗肺癌尘埃落定了吗？
2017/6/3 23:12:02 梁晓华的医学频道
2017年ASCO大会已经开幕，当地时间6月5日上午吴一龙教授将口头报告ADJUVANT(CTONG 1104)研究的结果，这是一项关于靶向药物吉非替尼对比化疗术后辅助治疗Ⅱ-ⅢA(N1-N2)期EGFR突变的非小细胞肺癌的研究，目标是确定术后辅助性靶向治疗是否比化疗更能延长无病生存时间(DFS)，该研究的摘要号是8500，这是第一项关于EGFR突变的肺癌根治术后靶向药物与化疗的随机对照研究，因而意义重大，吸引了所有肺癌研究者和患者的注意。
方案设计：ADJUVANT研究从2011年9月至2014年4月，共纳入222例EGFR突变的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)术后病例，按照1:1 随机分入吉非替尼组和化疗组。按照淋巴结状态(pN1/N2)和EGFR状态进行分层分析。主要终点是按照ITT法计算的DFS。
表1. ADJUVANT研究的主要数据
吉非替尼(n=111)
化疗(n=111)
治疗方案
吉非替尼250mg/d ×2年
长春瑞滨 25mg/m2，D1、8；顺铂75mg/ m2，D1，每3周重复,共4周期
中位治疗疗程
21.9个月
4个周期
中位随访时间(月)
36.5(0.1-62.8)
DFS(月)
28.7(95%CI:24.9-32.5)
18.0(95%CI:13.6-22.3)
HR=0.60, 95%CI: 0.42-0.87, P=0.013
结果：见表1，没有报告总生存(OS)数据，推测还没有到达中位生存期。从DFS数据看，靶向治疗明显优于化疗(延长10.7个月的无病生存期)。
结论：Ⅱ-ⅢA(N1-N2)期NSCLC患者术后，有EGFR突变者，辅助性靶向治疗可以考虑作为一个重要治疗选择。
那么，从今往后，Ⅱ-ⅢA(N1-N2)期EGFR突变的NSCLC术后辅助治疗是不是应该首选靶向药物治疗呢？回顾一下肺癌术后辅助治疗的历程，对于理解ADJUVANT研究的意义非常重要。
肺癌辅助化疗的渊源
肺癌根治术后的复发转移率仍然相当高。在靶向药物出现之前，人们的注意力一直在化疗方面，希望通过化疗减少术后的复发转移率。I–II期NSCLC首选手术切除，某些经选择的IIIA期NSCLC也可以在新辅助化疗或放化疗后手术切除[1,2]，含铂方案辅助化疗是高危IB和II–IIIA期NSCLCde标准治疗 [3,4]。辅助化疗使5年生存率大概提高了4% [3]。
IALCT从1995年至2000年纳入1867例NSCLC(I期 36.5%， II期24.2% , III 期39.3%)随机分到化疗组和观察组，化疗组接受3～4个周期含铂化疗，主要终点是总生存期(OS)。各种化疗方案中，含依托泊苷的占56.5%，长春瑞滨占26.8%，长春地辛占11.0%，长春新碱占5.8%。932例分到化疗组，73.8%的病例接受顺铂剂量达到240mg/L?m2以上，中位随访时间56个月。化疗组和观察组的5年OS分别是44.5%和40.4%，HR 0.86(0.76-0.98) ，P<0.03；5年DFS分别是39.4%和34.3%，HR 0.83(0.74-0.94) ，P<0.003，化疗组中位生存期大约延长6个月(图1)[5]。
ANITA研究旨在评价VP方案辅助化疗治疗IB-IIIA期NSCLC的疗效，主要终点是OS，5年生存率化疗组提高8.6%，7年时仍然有8.4%的绝对获益(表2)。该研究奠定了长春瑞滨联合顺铂作为NSCLC根治术后辅助治疗的地位[6]。
表2 . ANITA研究的主要数据
化疗组(n=407)
观察组(n=433)
治疗方案
长春瑞滨 30mg/m2，顺铂100mg/ m2，D1，每3周重复,共4周期
-
按计划治疗人数(%)
367(90.2)
431(99.5)
中位随访时间(月)
76(43-116)
mOS (月)
65.7(95%CI:47.9-88.5)
43.7(35.7-52.3)
HR=0.80 (95% CI: 0.66-0.96); p=0.017
CALGB 9633纳入I期NSCLC 344例，随机分到化疗组(紫杉醇200mg/m2，卡铂AUC 6，每3周一次， 4个周期)和观察组，主要终点是总生存期(OS)。中位随访时间74个月。化疗组和观察组生存没有统计学意义上的差别，HR 0.83(0.64-1.08) ，P=0.12，中位生存时间分别为95个月和78个月。该研究证明I期NSCLC术后不需要辅助化疗，但是肿瘤直径≥ 4 cm 的病例辅助化疗可能还是有一定好处的(图2)[7]。
以上研究证明了辅助化疗在II-IIIA期NSCLC中的作用，5年生存率大概提高5%-8%左右，但是由于化疗药物的毒性反应，辅助化疗仍然不是一种满意的选择。
肺癌辅助靶向治疗的探索之路
EGFR-TKI在EGFR突变的晚期NSCLC中取得了巨大的成功，以此类推，EGFR-TKI是否也能在NSCLC的辅助治疗中发挥作用呢？这种想法也不是没有成功的先例。曲妥珠单抗(赫赛汀)联合化疗治疗中高危的早期乳腺癌可以延长DFS(HR 0.60)和OS(HR 0.63) [8]，伊马替尼辅助治疗根治术后的胃肠道间质瘤(GIST)也使1年无复发生存率提高 (治疗组98% [95% CI 96-100]，对照组 83% [78-88] )[9]。
纽约纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心(MSKCC)回顾分析了2002年5月至2008年8月之间的167例EGFR突变的根治术后的I～III期肺腺癌，93例(56%)为19 外显子缺失，74例(44%)为21外显子突变。70%的病例为I期肺腺癌，所以只有47例(28% )的病例接受了围手术期的含铂化疗。56例(33%)在手术前后使用了吉非替尼或厄洛替尼。虽然靶向治疗在2年DFS和OS上显示出有优势的趋向，但均没有统计学意义(表3)。这项回顾性研究最大的缺陷是纳入的病例绝大多数是I期病例，我们已知I期病例的预后相对较好，因此TKI即使有延长DFS甚至OS的潜在作用，在如此早期的病例中，其优越性也很难体现出来[10]。
表3. MSKCC辅助靶向治疗NSCLC的研究结果
吉非替尼/厄洛替尼
非靶向治疗
N
56
111
中位服药时间(月)
20(0.3～51个月)
-
mDFS(月)
46(95%CI,40-67)
mOS(月)
76(95%CI,71-NA)
2年DFS(%)
89(95%CI:77-95)
72(95%CI:61-80)
HR=0.53(95%CI:0.28-1.03; p=0.06)
2年OS(%)
96(95%CI:85-99)
90(95%CI:82-95)
HR=0.62, 95%CI:0.26-1.51;P=0.296
NCIC CTG BR19研究纳入IB、II和 IIIA期NSCLC， 1:1随机。两组的OS和DFS 没有明显差别(表4)。15例存在EGFR突变病例，DFS (HR=1.84; 95% CI:0.44-7.73; P =0.395)和OS (HR=3.16; 95% CI:0.61-16.45; P =0.15) 未能显示出统计学意义的疗效差别。BR19入选的病例只有3%是存在EGFR突变的，目前已知TKI对EGFR野生型的NSCLC是无效的，因此本研究的靶向治疗组合对照组之间的DFS和OS没有差别，不能说明TKI辅助治疗是否能延长EGFR突变NSCLC根治术后的DFS和OS[11]。
表4. BR19辅助靶向治疗NSCLC的研究结果
吉非替尼
对照组
N
251
252
中位服药时间(年)
2
中位随访时间(年)
4.7(0.1- 6.3)
OS
HR=1.24; 95% CI: 0.94-1.64; P = 0.14
DFS
HR=1.22; 95% CI: 0.93-1.61; P =0.15
SELECT是一项II期多中心单臂临床研究，2008年1月～2012年5月间纳入EGFR突变的IA–IIIA NSCLC100例，经厄洛替尼治疗后的效果，45%是I期，27%是II期，28%是IIIA期，中位随访时间3年，2/3的病例接受了接近2年的厄洛替尼治疗。2年DFS为90%，同时期预估的非TKI治疗的DFS为76% [12]。SELECT研究的缺陷是单臂研究，虽与同期病例对照的估计值比较，靶向治疗有DFS的优势，但说服力较弱。
RADIANT研究是一项III期随机对照研究，2007年11月至2010年7月间纳入EGFR突变或者EGFR表达阳性[免疫组化IHC≥1%阳性或者FISH检测扩增(EGFR基因/染色体≥2或者超过10%的肿瘤细胞EGFR基因拷贝数≥15)或者EGFR基因多倍体(超过40%的肿瘤细胞EGFR基因拷贝数≥4)]的IB–IIIA期NSCLC(表5，图3)。OS的数据不成熟，未发现总生存期的差异(HR= 1.09; 95%CI:0.545-2.161; P =0.815)。该研究中没有采用目前公认的EGFR突变人群入组，而是采用IHC或者FISH检测EGFR扩增的病例入组，而且EGFR突变亚组中，厄洛替尼组有更多的IB期病例，而对照组IIIA期病例更多，因此RADIANT研究并不能说明EGFR-TKI在EGFR突变的根治术后NSCLC辅助治疗中的作用[13].。
表5. RADIANT研究的主要结果
厄洛替尼
对照
N
623
350
中位随访时间(月)
59.6
mDFS(月)
50.5
48.2
HR=0.90; 95% CI: 0.74-1.10; P = 0.324
EGFR 突变
mDFS(月)
46.4
28.5
HR= 0.61; 95% CI: 0.38-0.98; P = 0.039
2年DFS(%)，
75%
54%
MSKCC和SELECT以及 RADIANT研究说明EGFR-TKI辅助治疗可能给EGFR突变的NSCLC病人带来DFS的获益，然而这些研究或者是回顾性研究，或者是非对照单臂研究，或者纳入的病例不全是EGFR突变病例，因而证据等级不高，或者是I期病例占比过高，代表性较差，因此尚不能作为改变临床实践的依据。
ADJUVANT研究首次以高等级高质量的证据(随机对照研究)证明了在NSCLC根治术后，对于pⅡ-ⅢA(N1-N2)期的患者给予吉非替尼靶向治疗比VP化疗能获得更长的DFS。
但是，推荐TKI作为NSCLC术后辅助治疗时，还需要考虑一些重要的问题：
1. 研究设定2年的随访期可能还不够，还不能反应对OS的影响。中山大学附属肿瘤医院的回顾性研究发现I期NSCLC的中位无复发生存时间是8.8年 [14]，因此DFS的获益是否能够转化为OS的获益，目前还不得而知。
2. 辅助治疗的疗程多长是合适的？也不清楚。根据晚期肺癌使用TKI的经验，许多病人在TKI使用1年之内失效，因此推荐辅助治疗2年似乎也是合适的。但是早期肺癌的复发可能迟至术后10年，因此像激素受体阳性的乳腺癌需要内分泌治疗10年，GIST术后伊马替尼辅助治疗需要3年那样，延长TKI辅助治疗的时间好像也值得考虑。更为重要的是，很多肺癌病人在确立诊断时已经是70多80多岁的老人了，长期的TKI辅助治疗到底能给生存带来多大益处？需要充分平衡长期的治疗效应和毒性反应。SELECT研究中，很多病人在中止厄洛替尼治疗后复发，因此，延长TKI辅助治疗时间可能防止早期复发。随着时间的推移，肿瘤细胞会出现新的基因变化包括基因的不稳定性，从而促进肿瘤复发。对于潜在可能治愈的病例，延迟使用有效的靶向药物，可能丧失治愈的窗口，因为这些肿瘤细胞可能发展成为TKI不能控制的细胞。所以，TKI治疗早期NSCLC可能会比晚期肺癌更有效，持续的TKI治疗可能持续抑制肿瘤细胞，得到更长的DFS，只是尚无法确定这种DFS延长是否可以转化为OS的延长。
3. 更可能的情况是，TKI辅助治疗导致肿瘤细胞耐药，在复发时进展更快，而且年龄更大体能状态更差，接受化疗的可能性更低，导致总体治疗强度不足，最终OS不变甚至更短也是可能的。如果在根治术后体能状态较好时给予化疗，复发转移时才给予靶向药物，患者也许能够得到更高强度的治疗，总生存时间是否可能更长呢？
4. 19外显子缺失突变和21外显子点突变对TKI的反应不一样，LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 研究表明19缺失突变者阿法替尼组的生存期明显长于化疗组，具有统计学意义[15]。因此对于EGFR不同外显子突变的NSCLC辅助靶向治疗还需要进行单独的研究。
ADJUVANT研究的意义重大，但是目前看来还不能马上废弃辅助化疗。怎么办？
I期NSCLC不管是否存在EGFR突变，均不考虑辅助化疗或靶向治疗，肿瘤直径≥4cm 者可以考虑辅助化疗，但由于获益不多，只在体能状态好时建议辅助化疗。
II-IIIA期EGFR突变的NSCLC根治术后建议辅助治疗，优先考虑化疗，不愿化疗或者不能耐受化疗的也可以选择靶向治疗。
EGFR-TKI辅助靶向治疗在有OS获益的研究结果时才考虑推广应用。
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