临床指南的制定、应用与患者的个体化问题
2021/2/4 9:00:00 医学与哲学
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何权瀛. 临床指南的制定、应用与患者的个体化问题 [J].医学与哲学，2021,42(2)：13-17.
作者简介：何权瀛(1944-)，男，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：睡眠呼吸障碍、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、医学人文。E-mail：hxk313@126.com
北京大学人民医院呼吸科 北京 100044
摘要：临床指南是针对每一种疾病诊断方法、诊断标准、规范的治疗方法作出明确的规定，采用程式化的流程，避免和减少不同医院和不同医生医疗水平的差异。高水平的指南应具备：对现有证据的系统分析；来自专业团队；适当考虑患者群体的偏好；制定过程透明；合理地解释各种备选干预措施及相应的结局之间的关系，对证据的质量和推荐意见进行分级；当有重要新证据时，对原有指南进行重新审议和修正。此外，高水平的指南在实施过程中也需要强调个体化。因为时间和空间的限制，指南必须通过不断修订和更新来完善自身，而指南相关问题上，最不容忽视的是明确相关利益冲突问题。据此，建议更加清晰地辨明指南的应用是非常重要的。
关键词：临床指南，指南修订，指南制定，指南应用
20世纪90年代以前，临床医生诊治各种疾病的方法主要依据公开发行的各种教科书，具体到某个单位常常以权威专家(多以该院的科主任)的意见为准，因而缺少权威性及科学性，也很少得到实践的进一步验证。直到20世纪90年代初循证医学的问世，情况才有了较大的改变，在循证医学的指导下，大家开始尝试制定各种疾病诊治的临床指南(以下简称“指南”)和共识。目前医脉通网站显示，该网站收入的指南已多达21 348份。
1 制定指南的意义和作用
制定和推广各种疾病的指南作为规范医疗卫生工作的一项重要举措受到各国卫生行政部门及医学会的重视，其重要性自不待言。尽管会有少数人对于指南的制定与推广采取不以为然、我行我素的态度，但是绝大多数医生对于指南的制定、推广、更新还是十分肯定和欢迎的。这是因为，指南是针对每一种疾病诊断方法、诊断标准、规范的治疗方法作出明确的规定，采用程式化的流程，避免和减少不同医院和不同医生医疗水平的差异。通过制定、推广指南还可以提高医疗工作的透明度，增强患者对于医院和医生的信任度，有效地、广泛地规范临床医学行为，减少临床实践的随意性和不一致性，避免不必要的诊断检查操作，防止采用那些已经过时或已被实践证明无效、低效的治疗手段和药物，给广大患者提供最佳的有效治疗服务,降低医疗风险，减少医疗差错和事故，改善医患关系，最大程度地节省医疗卫生开支，因而具有重要的社会意义和经济效益。
国外大约是从20世纪80年代末开始制定指南，之后各种指南的制定、推广犹如雨后春笋，一发而不可遏止。国内呼吸领域中第一个指南应当是1993年制定的支气管哮喘诊治指南，之后各种呼吸疾病指南和专家共识陆续推出，并定期进行更新和修订，这从一个侧面反映国内呼吸病学的长足发展和临床医学水平的提高[1]。
2 指南制定的过程
不同国家指南的制定过程差异较大，很多指南并不符合基本的质量标准。设定指南制定的标准有助于学术组织确保其推荐意见是以证据为基础，并有助于指南使用者辨认高质量指南。因此，作为一个拥有93个组织团体和89名成员(来自46个国家)的指南制定体系——国际指南网(guidelines international network,GIN)，组织跨国、跨学科专家们通过检索PubMed、制定指南的组织机构的网站、Google 学术搜索，检索出与指南制定相关的手册、草案和已发表文章等，从中确认并提出了高质量的临床实践指南所应具备的11项重要组分，见表1[2]。
一个高水平的指南总是以充分的科学证据为基础。高水平的指南需要关注方法和问题的选取、相关文献的系统综述、对推荐意见的阐述，以及后继的宣传推广等步骤，见图1。
2.1 高水平的指南应具备的标准和特点
一个好的指南应该做到：
(1)基于对现有证据的系统分析；
(2)来自专业团队、各学科专家和主要相关团体代表，包括基层医师代表共同协商制定；
(3)适当考虑患者群体的偏好；
(4)制定过程透明，使干扰、偏倚和利益冲突最小化；
(5)对各种备选干预措施及相应的结局之间的关系提供合理的解释，并对证据的质量和推荐意见进行分级；
(6)当有重要新证据时对原有指南进行重新审议和修正。为此，近年来国内又提出需要制定指南的指南[3-4]。
现以慢性阻塞性肺疾病(以下简称“慢阻肺”)全球策略(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)和国外的哮喘管理和预防的全球策略(global initiative for asthma,GINA)为例，说明国外高水平指南的几个特点：
(1)介绍指南制定指导者名单、科学委员会成员、与会者名单以及其他与指南制定相关的专家名单，以示对他们劳动、贡献的尊重；
(2)认真阐述相关方法，包括指南形成、修改过程，修改后指南的特色，采用证据的分级标准；
(3)指南分设各个章节，每章之首有一个要点关键词(key point)，每章中又有数量不等的图，使人看后一目了然，更便于把握其要点、要领；
(4)十分重要的是，指南中每一个重大的论述、建议都会同时附有足够的证据及相应的证据级别说明，增加了结论的可信性；
(5)指南末尾附列出大量近期参考文献以利于读者查阅。
相形之下，国内的指南却存在不少问题，如方法学不规范、过程不透明、程序不合规以及缺乏利益冲突声明等[5-6]，具体问题如下：
(1)绝大多数指南是在翻译国外指南基础上，经过部分专家(多为学组成员)讨论修改而完成，缺少国内第一手数据和经验；
(2)其后指南的更新、修改也多是紧随国外指南后面，亦步亦趋，比较被动、缺少创新；
(3)指南发表后很少有人出面组织人力对于指南的实践、应用情况、存在问题、医生的反应进行调查。似乎指南一发表便大功告成，从此则束之高阁。
2.2 指南实施过程中必须强调个体化
指南的制定、发表、宣传、实施、推广的过程实际上是一个不断实践和提高的过程，其中非常重要的一个问题就是个体化问题。
就人类认识世界的程序而言，总是从认识个别的和特殊的事物开始，逐步扩展到认识一般事物。人们总是首先认识许多不同事物的特殊本质，然后才有可能更进一步认识各种事物的共同本质(共性)。当人们已经认识了这种共性后，即以这种共同的认知为指导，继续深入研究那些尚未研究过或尚未深入研究的各种具体事物，找出其特殊的本质。这样才能不断地补充、丰富和发展这种共同的本质认识，使这种对共同的本质认识不至于变成枯槁和僵死的东西。这是两个认识过程：一个是由特殊到一般，一个是由一般到特殊。人类的认识总是这样循环往复，而每一次循环都会使人类的认识提高一步，使之不断地深化、全面、准确，这是符合人类认识规律的。制定一个科学指南，从提出问题，选取、审查相关文献，对相关文献进行分析，综述，专家讨论，到最后形成共识乃至形成指南。这就是一个从个性到共性，从特殊到一般，从实践到理论的过程。一项指南的制定、发表并不代表人们对这一问题认识的终结，而只是进一步深入认识的开始。所以，有人形象地说“医学指南是地板，而不是天花板”[7]。一项国际范围的指南虽然具有国际范围的普遍性，但是它尚不能保证完全涵盖不同国家的特点。它只是提供了一个共性、普遍性的原则供大家参考，具体应用中还要个体化，即结合各自临床实践的具体情况，也就是指南应用中的本国化、本地化和个体化。国际医学学术组织制定的各种指南大多是根据欧美各国国情、科研结果制定的。众所周知，国人与欧美各国无论是遗传背景，还是经济发展水平、生活水平和文化水平，乃至心理状态都有很大差异，所以绝对不能照搬国外制定的各种医学指南，即国际医学指南必须要经过本土化，然而这个过程并不是很简单的语言翻译和文辞修饰过程，这中间需要参照我们本国的具体国情、疾病诊治方法和水平。而长期以来，国内在这方面有很大的不足和缺陷，因此，国外医学指南的本土化存在很大问题。此外，即使国内自己制定的各种指南在实施的过程中也应全面考虑全国各地的具体情况。我国幅员辽阔，拥有56个民族，14亿人口，从南到北，从东到西，不仅经济发展水平不同、文化风俗不同，生活习惯差异也很大，心理性格又各有特点，同时各地的医疗技术水平参差不齐，因而即使是国内自己制定的各项指南在实施的过程中也必须综合考虑上述诸方面的差异。至于指南贯彻实施的个体化，则是更重要的一个问题。世界上没有完全相同的两片树叶，同样，世界上也没有完全相同的两个病例，即使他们患的是同一种疾病。所以疾病的诊治过程中的个体化是一种绝对的要求，这就是指南执行中空间范畴个体化问题。只有这样指南才会具有生命力，而不是一个空洞的教条。
谈到医学诊治指南的个体化，目前认为至少应当体现在以下几个方面：
(1)应用指南，特别是国际上的指南，一定要考虑到不同国度的差异。目前我国仍属于发展中国家，我国人群平均体重低于欧美国家，因此在应用药物治疗时，特别是不按公斤体重计算的药物，必须考虑到国人体重小于国外的情况。某些药物按照国外推荐的剂量应用到国人身上可能会存在过量问题。又如目前我国仍旧是结核病高负担的三个国家之一，慢阻肺或支气管哮喘患者应用糖皮质激素(包括吸入性、口服和静脉注射剂)一定要想到在我国上述两种慢病患者中合并肺结核，特别是存在陈旧性肺结核的比例高于国外，因而必须重视糖皮质激素可能诱发结核病复发问题，即使吸入糖皮质激素(inhaled coticosteroid,ICS)也是如此。
(2)具体运用各项诊治指南时应当考虑到患者的性别。如同样是慢阻肺的患者，男女不同，在用药时应当注意到性别差异，老年男性慢阻肺患者由于同时存在前列腺增生的比例较高，因而应用长效抗胆碱能药物(long-acting muscarine anticholinergic,LAMA)时必须警惕这类药物可能引起或加重前列腺增生问题，用药前应当提醒患者注意或同时采取一些预防措施。
(3)应用指南时要具体考虑到患者的年龄。如在诊断慢阻肺时如果统一采用所谓的固定标准，即吸入支气管舒张剂之后的FEV1/FVC<70%[FEV1：一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second)；FVC：用力肺活量(forced vital capacity)]，在老年人中可能出现一定程度的过度诊断，而在青年人中可能出现诊断不足问题。
(4)患者的文化水平不同对于疾病的理解，特别是治疗措施的理解和应用肯定存在差异，因而在具体实施各种治疗措施时应当区别对待。青年人、文化水平较高的患者，应用吸入疗法用药时稍加说明和示范，他们很快就能正确地使用药物。相反，年龄大、文化水平低、听力差的患者，不仅要反复向他们讲解吸入药物的方法，而且要手把手的示教，以后复诊时还要多次检查他们是否能正确吸入药物，因为这是保证药物和治疗效果的基础。
(5)具体应用指南时还必须考虑到患者家中经济条件和对于现代医疗诊治方法接受的程度。同样一种疾病，应用同一大类药物，包括抗菌药物和抗肿瘤药物，在应用的过程中务必考虑到患者家庭经济水平和承受能力。这样可以有效地帮助患者选择适当的诊断治疗措施，这就需要我们医生能够设身处地与患者进行换位思考。
(6)现在医界十分强调和提倡尊重患者的知情权，特别是患者对其诊断、疾病预后(主要是恶性肿瘤)情况的了解，原则上讲这是正确的，但是在具体执行时还应当考虑到不同患者的心理承受能力，不能一刀切，否则后果难以设想。
(7)有时还要考虑到患者的家庭状况、婚姻情况。如果患者家庭和睦、子女孝顺、家属通情达理，诊疗措施很容易落实；相反，如果患者无儿无女，或有多个子女，但大家意见不一，落实诊疗措施时则会遇到很多困难。还有因为应用医学指南时我们要面对的是一个个鲜活的生命，会遇到千差万别的生命因素、社会经济因素和技术因素，常常会遇到一些原来意想不到的问题和困难，需要我们具体情况具体分析，区别对待。
循证医学又称实证医学、求证医学，诞生于20世纪90年代，是临床流行病学、现代信息学和临床医学相结合的典范，现代医学强调必须严格根据科学证据采取防治疾病的各种措施，这是循证医学的核心和灵魂。循证医学认为，收集所有质量可靠的随机对照试验后进行的Meta分析所获得的证据可靠性最高(A级)，而临床专家的经验只能属于D级。循证医学包括两方面的含义，一是求证，即为解决临床工作中面临的问题进行科学的临床研究或严格评估文献以获得最佳证据。二是用证，即谨慎地、明智地、明确地按照科学证据进行医疗决策，包括诊断决策、治疗决策和预后决策，因此，循证医学不仅仅是一种方法学，而且是一种严格的、系统的医学实践模式。它与传统的医学模式有很多不同。现有的指南实际上多数符合循证医学模式。2015年美国开始启动精准医学计划(precision medicine initiative)，精准医学的核心其实就是将循证医学研究获得的结果准确地应用于医疗活动中，包括更准确地应用到每一个患者的诊疗过程中，达到疗效最大化，所以精准医学既是循证医学的补充和深化，也是具体贯彻实施各项指南所必须遵循的原则，这就是循证医学和精准医学之间的辩证关系。
无论是国外的GINA还是国内的哮喘诊治指南，均强调哮喘患者治疗的依从性对于提高哮喘控制水平具有十分重要的作用，因而应当对哮喘患者进行教育和管理，并提出若干建议，但是如何实施则缺乏具体办法。笔者所在医院呼吸科从1993年便开始探索哮喘患者的教育和管理工作，到2001年最终形成一整套的“三位一体”的教育管理模式。多次评估结果显示，这种模式对于提高哮喘防控水平具有肯定的效果，笔者所在医院哮喘患者协会成员的哮喘控制水平显著高于同期国内6家三级甲等医院的水平[8]。20多年来，这些哮喘患者协会成员中无一人死于哮喘，同时此项工作极大地改善了医患关系，增强了医患信任度。同时，20年来全部哮喘患者中未发生一例医疗投诉，这本身就是对国内外哮喘防治指南的细化和补充。
2014年GINA和GOLD[9-10]提出在哮喘和慢阻肺之外还存在一种疾病，当时称之为哮喘-慢阻肺重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)，并提出相应的诊断程序和诊断标准。在学习这些文献过程中，笔者发现根本没有必要在哮喘和慢阻肺之外再另加一个多余的ACOS，因为在ACOS的诊断、病情评估、治疗和管理上都存在很多无法解决的问题。相反，如果不设ACOS照样可以很好地处理两种疾病相似和共存问题，为此笔者先后著书[11-12]和发表论文[13]明确表示不赞同再增加一个多余的ACOS，直到2019年年底，GOLD两位主席在2020年GOLD的序言中明确表示今后不再使用ACOS这个名词[14]，事实证明对于国外的权威指南也可以发表并坚持我们的观点，只要这种观点是有根据的和正确的。
3 指南应当不断修订和更新
从时间上来看，指南的制定和修改是一个不断完善的渐进过程。通过制定、发布、宣传、推广、实践，人们总会发现指南中某些需要修改的地方。更何况人类的疾病病因、发病现状、临床表现、诊断标准、治疗方法、治疗原则等也是在不断变化的。我们对于疾病的诊断和治疗手段也是在不断发展、更新的。指南应当及时地反映出这些新的变化，这也是指南的生命力所在。在绝对的发展过程中各个具体过程的发展都是相对的，因而在绝对真理的长河中人们对于在各个发展阶段上的具体过程的认识只具有相对真理性。无数相对真理之总和才是绝对真理。我们对于疾病防治的每一次认识的进步总是只有相对性，这也是符合科学认识的时空观的。
下面将以GOLD为例，说明指南应当不断修改和完善。GOLD最早制定于2001年，2011年之后每年均根据前一年相关领域新的研究结果更新一次。例如，2020年根据前几年的研究结果提出废弃前几年采用的ACOS这一专有名词，进而强调慢阻肺和哮喘是两种不同的疾病，尽管两者在某些方面具有相通或相似之处[14]。2019年年底到2020年新冠肺炎席卷全球，而慢阻肺患者又是新冠病毒的易感者，因而2021版GOLD更新版中特增添了第七章专门介绍慢阻肺和新冠肺炎相关问题，包括慢阻肺患者的有效防护，新冠肺炎的诊断和治疗过程中的特殊问题[15]。
又比如2017年之前GOLD中对于稳定期慢阻肺的分级医疗规定，D组患者(按照症状的多少和发生急性加重次数多少分为A组~D组)治疗方案时比较笼统的提出可以采用ICS加长效β2受体激动剂(long acting beta-agonists,LABA)或ICS加LABA和LAMA，但是没有更明确规定具体在什么情况下才可以采用上述治疗方案。到了2017年[16]和2018年[17]提出如果稳定期慢阻肺患者为ACOS或外周血中嗜酸性粒细胞增多则可采用上述方案，但是仍没有确定嗜酸性粒细胞增高的定义，直至2019年[18]和2020年[14]GOLD中明确指出凡是患者外周血中嗜酸性粒细胞大于0.3×109/L则可给予上述药物治疗，这就比以往的规定更加明确。同样，国内的慢阻肺诊治指南也进行过多次修订。
4 应当明确相关利益冲突问题
指南的制定和发表包括问题的提出，文献检索、评估及筛选，撰写指南初稿并邀请多方面的专家进行深入讨论，然后定稿和正式发表。这期间各方面的专家付出大量辛勤的劳动是必然的，然而其中还很可能因为开会场地、专家住宿、交通经费等需要一些制药企业或医疗设备制造企业的赞助，这就有可能出现指南中对于某种相关药物使用的推荐及其推荐力度，诊疗中相关设备的使用是否会涉及相应企业利益问题，即所谓利益冲突问题。因此，在每一项指南发表时一定要坦率地、如实地明确这一点，没有相关企业利益冲突就写明没有利益冲突，如果在指南的制定发表过程中某个(些)企业参与其中，则应实事求是地交代清楚，出现利益冲突的环节是如何处理的，以及如何减少、避免相关企业的干扰，这是一个原则问题，不能含混不清，否则遮遮掩掩反而会适得其反、欲盖弥彰。
5 关于指南的几点建议
首先,中华医学会及下属各分会应组织人力共同制定一个有关制定指南的具体要求，包括明确制定指南的目的，这是高质量、可以信赖的指南应当具备的重要组成部分，制定指南的具体流程、质量检测和验收、发表要求，即制定指南的指南。
其次,各个学会要有计划地组织学科骨干力量就一些重大学术问题进行大样本的前瞻性研究，包括各种疾病的流行病学研究(患病率、高危因素)、诊断方法与水平、治疗目标及策略、治疗水平及预后判断、卫生经济学研究，对于这些重大问题的基本数据做到心中有数。这不仅会使中国的医疗决策在国际上更有话语权，而且会使指南的制定和修改有自己的依据，因而更有生命力。这种大型的流调必须有很好的质量保证，可以有计划地、分期分批进行，不能搞“大跃进”，一窝蜂式齐头并进。要有的放矢、抓大放小。此外，还应该强调中国特色，即针对我国临床医学中存在的主要问题进行研究。
再次，总会和各个分会还应组织人力对于目前已经发表的指南的实际应用情况进行调研和评估，了解指南制定、宣传、推广、应用中存在的问题，为以后修订指南提供参考、借鉴。
最后，我们的专家决不能整天忙于解读国外制定的各种指南，成为国外医学指南的廉价传声筒，年复一年，周而复始，最后自己都找不到“北”了。
参考文献
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原文标题：“临床指南的选择与患者的个体化医疗”，发表于《医学与哲学》杂志2021年第42卷2期，13页-17页。
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图文编辑：姜莹
源网页 http://weixin.100md.com
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