创新性治疗面临的伦理困境及监管
2021/5/21 15:17:05 医学与哲学
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陈少敏，陈爱民，梁丽萍. 创新性治疗面临的伦理困境及监管[J].医学与哲学，2021,42(7)：29-33.
医学是一门实证、经验的科学，又是在不断探索、创新中成长的科学。医生进行创新性治疗遵守医疗伦理规范，会给患者带来福音。反之，受各种利益不当影响，为了自己或集团利益而滥用医疗新技术，则会给患者带来不利影响。如何让创新性治疗更有利于患者健康，是值得人们探讨的话题。
1 创新性治疗的概念及临床应用界限
创新性治疗，指针对患有久治不愈或重症且不能接受标准治疗的患者，医生为有效救治其生命、恢复其健康，经其同意，尝试安全性和疗效还不确切的医疗新技术、新药品等。与人体研究、常规医疗和无效医疗不同，创新性治疗有着对患者身体和技术上的严格临床应用标准。从患者身体上来看，创新性治疗的患者大都是久治未愈者，特别是重症末期患者，如若及时得到有效治疗，其生存还有希望，拒绝治疗很可能意味着死亡；从对患者应用的创新性技术来看，医生实施目前各种常规治疗方法达不到医学上应有的效果，患者的身体未能有效改善，甚至继续恶化，经过患者自愿同意，尝试治疗效果和风险尚未经医学界公认但有可能改善和治愈其疾病,对患者健康而言是最优选择的新技术和新药品。
1.1 人体研究
人体研究其目标是通过利用科学和统计的方法探究临床相关问题。必须依循普遍被接受的科学原则，并奠基于对科学文献的完整理解、其他相关来源的资讯、适合的实验室，以及有需要时的动物实验研究结果[1]129。人体研究要通过科学假设、方法结果、统计检验、结论等一系列过程，目的不是治疗患者疾病，而是为了获取医疗科学知识，掌握医疗科学规律，虽然有时它也能为参与者提供益处，但主要是为了让将来的患者获益。参与者是健康人、患者甚至是绝症患者。例如，在临床研究中往往将癌症患者纳入药物Ⅰ期临床试验，主要目的是寻找该药在出现无法接受的副作用之前所允许给予的最大剂量，患者并不会从中得到好处[2]9。为了针对性研究某个医学问题，人体研究有时还会将健康人有意暴露在试验风险当中进行验证，以获取普遍知识。当研究是用来评估某一治疗的安全性和有效性时，研究和实务可以同时进行[3]，但创新本身并不构成研究。
1.2 常规治疗
常规治疗是指能提供合理受益期望、没有太多费用、痛苦或其他不便就可获得和使用的一切医药、治疗和手术[4]121。常规治疗，一是治疗技术符合“合理专业标准”，医生实施后能预期其可以有效治疗患者疾病，恢复其健康。“合理专业标准”即医生的行为应比照同样情况下具有相同技能的、谨慎的、能胜任的医生行为或者标准[5]。这种专业标准也要和提供服务的医疗环境等条件相一致。二是治疗费用和负担对于患者而言比较合理、正常，一般不超过治疗带来的益处。常规治疗是医疗行业绝大多数医生采用的医疗方式，医生放弃常规治疗是不合理的，很多国家通过法律强制性要求医生按照常规治疗、标准治疗来保护患者的权益。
1.3 无效医疗
美国医学会将无效医疗定义为：治疗严重患者时，可能只是延长其末期的死亡过程，而后的医疗介入则是无效的。无效一词是指进入不可逆转的死亡过程的患者已经到达这样的时刻，进一步的治疗再也不能提供任何生理好处，或者是没有希望的，因而是选择性的[4]130。医疗无效的判断是客观的和价值中立的,是医生通过自己的经验、按照医学指南等，鉴于患者的生理状况，总结过去许多同案病例的治疗效果，判定医疗措施不能产生预期治疗效果，医疗结果无效，从而不能对患者实施。医疗无效可通过定量和定性加以区分，“定量的医疗无效”指的是患者从干预性治疗中获益的概率非常小。如某种疗法成功的概率不到百分之一，就应该被视作无效的；“定性的医疗无效”指的是一项干预性疗法产生的效果的性质极其糟糕。例如，治疗只能让患者永久保持无意识的状态，或者完全依赖强化的医学治疗，这种情况就是定性的医疗无效[6]。无效医疗的对象大都是绝症、重病患者，但无效医疗的患者经医师诊断认为不可治愈，且有医学上的证据，其疾病本身不能逆转，近期内病程进行至死亡已不可避免，延长的只是死亡过程，技术治疗对患者可能没有意义，甚至只会增加其痛苦和负担。
2 创新性治疗面临的问题及伦理困境
2.1 治疗风险较大
医师为从事医疗业务的人，为以经验及实证二者为根据的科学家。因此，除了医疗进步需要挑战未知的领域外，不得使用无科学根据的医疗方法[7]32。在治疗患者的过程中，虽无有效的治疗方法，但医师在取得患者知情同意后，也可以根据有限的未经医学界证实和公认的试验成果、个别医疗经验、名声、临床偶然发现和医学文献资料等，进行专业判断，找寻有效医疗信息，对患者进行创新性治疗，以希望挽救其生命，重建其健康。
2.1.1 使用未经医学界证实的试验成果 针对严重虚弱的或有生命危险的患者，以及没有其他满意的治疗方法的患者。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)授权可以使用(不同于科学研究的使用)尚未批准的试验药品治疗患有严重疾病或生命垂危的患者，以及没有其他满意的治疗方法的患者，启动快速通道允许“严重虚弱的”或“生命垂危的”患者，在缺乏可以接受的其他治疗方法的情况下，可以冒更大的风险服用新药[4]197。在治疗患者之时，当尚无已证明有效的疗法或无药可医治时，医师在取得患者知情同意之后，可使用尚未经验证安全有效或一个崭新的疗法，假若医师以专业判断此疗法有助于拯救患者的生命、重建患者的健康、减轻患者的痛苦折磨。这样的“死马当活马医”的疗法，通常被称为“恩慈疗法”[1]316。在走投无路、山穷水尽之时，利用正在进行临床试验尚未核准上市的医疗、器械，治疗有生命危险的患者，这种方法也被称为“怜悯性使用”[8]。例如，用基因编辑技术治愈一名英国婴儿的白血病。莱拉出生3个月后，血检表明得了婴儿急性淋巴细胞性白血病，这是医生见过的情况最恶劣的病例之一。他们立刻给莱拉进行化疗和骨髓移植，试图替换掉她的血细胞。但几轮治疗过后，白血病又复发了。当时，医生告诉莱拉的父母，他们已经用尽了办法，只能用一些姑息治疗减轻她的痛苦。但是，家长乞求医生不要放弃，请求医生尝试一切办法，即使是从来没有试过的办法。家长的恳求足以使当时医生重新考虑他们的选择。他们决定尝试基因编辑的方法，尽管这种方法只在小鼠中实验过。研究者把供体的T细胞——免疫系统的核心成分取出，用转录激活因子样效应物核酸酶对它加以改造，防止它攻击婴儿自身的细胞并对化疗药物产生耐受性，然后赋予它攻击癌细胞的能力。两个月后，莱拉的癌细胞被彻底清除了，医生给她做了第二次骨髓移植，替换她的整个血液和免疫系统，3个月后，她恢复得很好，可以出院了[9]。在这个案例中，莱拉患有白血病，医生采用目前的疗法无法医治她，只好基于在小鼠中实验过的方法，使莱拉获得健康。
2.1.2 基于有限的经验、名声等进行创新性治疗 苦杏仁苷是通过碾磨某些水果(如杏)的种子或核制备而得到的，当时它获得了某些“地下”名声，即成为当时其他方法不能治愈癌症的潜在的替代治疗药物，因此，癌症患者常常想尽办法要得到它，但是，苦杏仁苷从未按照适用法律获得美国FDA批准。由于患者即将死于无法治疗的疾病——癌症，那么，应当由他们自己决定是否使用该药，不论该药物是否具有医学上的疗效[2]40。这种“地下”名声也为创新性治疗提供了某种医学实证。
2.1.3 基于临床实践中某个偶然发现进行创新性治疗 如在国外使用历史长达60年的戒酒药物戒酒发泡锭(antabuse)，其主要成分二硫龙(disulfiram)能抑制乙醛去氢酶，达到戒酒的效果，被证实具有对抗肿瘤的功效。1971年一名女性乳腺癌患者因癌细胞扩散到骨骼，几乎等于被判“死刑”；她开始酗酒，故医生决定停止所有的癌症治疗，改处方治疗酒精成瘾的药。十年后，该患者因意外身亡，但在病理解剖后发现，她身上的癌细胞奇妙地消失了，这暗示了二硫龙或许具有对抗肿瘤的效果，引发科学家的兴趣。在最新的研究中，研究团队透过丹麦的公共卫生资料再度证实二硫龙在癌症患者中的作用，也终于揭露了该成分的作用机制[10]。医学上有不少这样的偶然发现而创新医疗方法。
创新性治疗虽然会给绝症患者带来希望，但其方法、来源毕竟未经系统性研究，其普遍性、效果性、安全性还需要一定时间和人数规模的验证，盲目应用可能会引发治疗风险。例如，法国医学家皮埃尔·查尔斯·亚历山大·路易斯在1835年证明当时盛行的放血疗法就没有任何科学依据。20世纪50年代，由德国研制的用于缓解妊娠反应的新药沙利度胺(thalidomide)，在欧洲和日本等20多国，造成有12 000多个“海豹儿”的灾难性事件。
2.2 医疗自身利益冲突
医师身系患者生命、身体的安危，应从医学书籍、杂志、临床试验、医师公会的通知、卫生机关的公告等途径吸收医学新知，从事更进一步的医学研究及试验，以提高医学水准[7]120。医生应该：
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(1)改善患者的健康；
(2)通过研究不断地促进生物医学知识的发展；
(3)培训未来的临床医生和其他医疗方面的专业人才。
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医生在执业的同时还可能面临其他形式的利益，如个人的绩效福利，医院的利润盈亏，关联药企或器械厂商的经济利益，独创治好患者获得业内的学术声誉、个人名望或职业升迁等。当医生其他利益影响或可能影响他为患者服务时，就会产生利益冲突。
1891年，威廉·科利在纽约肿瘤医院担任外科医生的时候，翻阅了骨癌患者的医学病例，发现了患者弗雷德·斯坦的恶性肿瘤病例。斯坦在感染化脓性链球菌并因此发了一场高烧之后，其癌症状况有所减轻。科利意识到，这并非癌症患者感染化脓性链球菌后体内癌症状况有所消退的第一起上报病例。接下来，他刻意为无法进行手术、患有恶性肿瘤的患者先注射活菌，再注射灭活菌。希望促进细菌感染并以此刺激免疫系统，让其同时对肿瘤展开攻击。这种做法偶尔也会有效，部分患者体内的肿瘤消失了。在接下来的40年中，科利作为骨癌科主任，运用非常规疗法，即所谓的免疫疗法，利用机体免疫系统的偶然性自愈能力，治疗了1 000多名骨癌和软组织癌患者。科利被奉为“免疫疗法之父”之一[11]。威廉·科利就是通过医学病例的文献，进行创新性治疗尝试获得巨大成功。然而，在现时代，技术主体也如同其他人一样，把通过追求工具理性得来的自我价码的提升当成自我成功的标准和实现自身利益的途径。这造成他们对技术行为的伦理意识考量存在某种程度的缺失[12]。大多数国家为保护患者，要求医生遵照医疗行业制定的标准治疗患者。在一定程度上，有时也允许某种程度偏离标准、创新，但前提必须是医生根据自己的最佳专业判断来确定，这些偏离、创新必须能经得起实践检验，已有相关的治疗方法被证实不成功或效果不佳，对患者的最大利益而言，它们必须是最佳的选择。医生在医治患者时，面临着各种利益冲突，这些利益可能会使他们不顾患者实际情况，不恰当地追求医疗工具、方法创新，置患者于不必要的危险之中。
2.3 患者知情同意困境
医生在诊断、治疗前应取得有效同意，同意的观念出自于患者自主权与尊重人格权的伦理原则。临床上知情同意必须具备告知、能力、自愿三要素,医生要确定患者已经充分理解创新性治疗，并做出有效的知情同意，为了取得患者同意，医生应首先评估患者提供知情同意的心智和法定能力。以下为患者知情同意方面面临的困境。
2.3.1 告知的情形 医患信息不对称，医学具有很强的专业性，本身的复杂性、风险性，客观上限制医生充分告知患者病情。创新性治疗的实施并不遵循基础研究的线性模式(基础研究-临床试验-临床应用)[13]。其不确定性更多地体现为技术带来的潜在风险与受益的未知性，难以预期性和不可保险性[14]。医生基于创新性治疗的有效性、安全性证据缺乏足够支持，很难完整告诉患者它的成功率或可能发生的并发症及危险，患者在医疗信息获取方面是有限的。接受创新性治疗的患者也容易产生不合理期待，家属也总是要求医生不要充分告知患者真相，以免伤害患者，让患者失去生存希望，妨碍了医生告诉实情的尝试。创新性治疗有时也需要立即对重症患者进行急救以拯救其生命，也难以事前详细说明病情，进行充分告知。
2.3.2 决定的能力 患者应该被告知实情，其程度是他们能够理解它。患者的文化水平影响了自主决定的能力，无知或不能理解削弱了其决定能力。接受创新性治疗的患者大都身患重病，疾病损害自身思考，削弱理解能力，影响他们部分或全部的决定，难以对医生提供的充分信息进行理性判断、权衡利弊，做出合乎自身利益的决定，自主决定能力受到较大限制甚至完全无法行使。若患者无法为医疗决定，医师必须征得其代理人同意，特别是当患者昏迷或意识不清丧失决定能力，为其采用医疗新技术的决定是一个重要挑战。
2.3.3 自愿的状况 患者做决定时要不受外部条件限制也不受内部条件限制，根据自己的意愿来进行。创新性治疗由于新技术的使用，可能医治的费用较高，家庭关系必须给予重要考虑。患者与其家属或代理人和主治医师达成在患者利益和相互价值观念上的一致性[15]。如果不一致其表达意愿将受到干扰，身心将处于疲惫，给患者知情同意的决定带来困难。
3 创新性治疗的审查和监管
随着近现代科学技术的长足发展与大量引入，医学越来越显现出科技的至高权威化。医患关系被视为完全的技术关系，对技术的崇拜与依赖愈演愈烈[16]。过度依赖医学技术，甚至将其奉为凌驾于一切诊疗手段之上的绝对标准，一切“唯技术论”，使技术成为“霸权”的现象[17]。这种现象，如若医疗集体成员从众感、认同性和责任模糊突出，熟视无睹，集体成员没有足够的理智来控制他们的感情状态和指导他们的行动[18]，医学异化倾向会日益突出。
市场资本巨大力量的吞噬、医疗工具理性的过度张扬、医疗主体集体无意识的增强交织在一起。医学被极端的资本化重塑，疾病和健康已经成为公司活动和生产股东价值的主要领域，人的生命力已经在分子层面上向着技术创新、经济开发和高度竞争的生物经济学形式开放[19]。医疗偏离了治病救人的正道，医学背离了服务人民的宗旨。医学焦点也从治病救人转向对高新技术和利润的追求，生命的概念则在集体无意识的混沌状况下悄然地淡漠了[20]。患者缺乏人文主义的关怀，医患矛盾突出，患者越来越被迫地成为扩大的医疗服务产品的消费者，医疗费用迅速增长。
创新性治疗中医疗主体在技术主体化力量的驱动下，很容易在集体无意识中背离医学的伦理原则，让技术追逐逐渐演变成对声誉和地位的追求，在患者可进行常规医疗或处于无效医疗时轻易进行创新性治疗，在诊疗过程中忽视患者心理感受、经济负担和社会属性，置患者于隐患之中。要加强对患者创新性治疗时的伦理审查和监管，切实保护患者利益。
3.1 强化创新性治疗资格审查
医院伦理委员会以及上级有关部门应当对院内医生创新性治疗进行重点审查和监管：
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(1)审查患者的疾病是否符合要求。患者是否患有久治不愈的病症，特别是严重且危及生命的疾病，目前确实没有有效的常规疗法恢复其健康、实现其愿望的证据的审查。
(2)审查使用创新性治疗可能会使患者改善健康的有效性、安全性和普及性的证据。例如，已采用新疗法的疗效、普及率的医学实证资料，提倡这种新疗法的医师声望，其医治的死亡率、治愈率、成本费用、满意度情况，同行专家评价等的审查；国内外已有相关临床试验的结果，其安全性、有效性数据的审查；该创新性治疗的医学文献资料经院内外同行专家评议后，结论无论是负面的还是正面的，其详细内容收集的审核。
(3)审查医院的条件和科室及人员的资质。医院应有能进行创新性治疗的资质，医生应符合学科专业背景，能胜任创新性治疗，治疗要与患者的疾病相关，不能超越领域范围，确保医生无利益冲突，防止医生假借创新性之名，牟取不当私利。监管医生在新技术应用的过程中是否符合技术和伦理规范，保障患者安全。
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3.2 加强医疗风险评估
创新性治疗的患者大都身患重症，身体已经衰退，不易逆转，往往感到悲观、恐惧与失落，甚至悲痛欲绝，心态上也就特别容易受到伤害与操控，对新的疗法充满期待和希望，即使对它的安全性和有效性还不完全了解，要加强对医疗风险评估。医学技术的使用不允许给受用者或无关的第三方造成无法接受的健康风险，或带来不愿得到的其他作用。它们要求人们不仅要对效果、成功希望和后果影响进行权衡考虑，而且还要顾及未来希望和未来评估的问题，生命的长度和生活的质量都是非常重要的评价因素[21]。医疗行为具有风险性，不伤害原则并非禁止一切可能的伤害，而是要求不可使患者承受不必要或不合理损害。创新性治疗的患者在标准疗法没有效果时，选择只有试验等有限性证据有效的疗法，风险虽大，但也合理，为了患者的利益仍要加强医疗风险评估。
1951年莱昂尼德·赫维奇提出风险评估的标准建议是：找出尽可能好的和尽可能坏的后果，并对之进行加权评估。对患者身体、经济、心理、社会等伤害的可能性全面评估。要降低风险发生的概率和程度，患者身体医治往往处于不可逆性，要使风险发生的可能性和程度最小化，避免患者暴露于不必要的风险，使患者的风险相对于他们参加治疗的获益是合理的。
3.3 保障患者知情同意
世界医学会1964年发布的《赫尔辛基宣言》和1975年发布的《东京宣言》强调医学行为的合法性取决于相关的“自由和知情同意”。创新性治疗给患者带来希望的同时，医生基于自己的利益，也易给患者带来伤害，知情同意被认为是一种对患者适当的保护措施。
创新性治疗的患者身患重病，做出知情同意的能力有限，医生必须评估其病情状况，把治疗的必要性、相关风险、诊疗成功率、治疗有效性的证据等完整提供给患者，让患者签署知情同意书。若患者的理解认知、理性判断和决定能力尚未受病情影响，有提供知情同意的智力和能力，能独立自由表达自己的决定，他们的选择虽受到一定程度的限制，医生仍应尊重其参与治疗的决定。若患者处于危及生命的状况，需要在发病后很快进行干预，其决定能力因疾病影响而丧失，无法给予知情同意时，应由法定代理人或患者指定的代理人，考虑其本人意愿与最佳利益后决定是否治疗，医生需要对知情同意的过程给予密切的关注，根据患者的理解力状态，选择适当的合宜的传递信息的方式与内涵。在我国香港地区允许医生在不清醒患者不能表达的情况下，为患者提供必需和符合患者最佳利益的治疗。医护人员应该衡量该治疗对患者的负担及其改善程度、患者会否遭到痛楚或困苦、患者会否丧失知觉而不可逆转，以及治疗的入侵性，更需要考虑患者事先表达的意愿及价值观。医护人员需要与患者家属商讨，谋求共识。患者可以在清醒时，利用预设医疗指示，预先表达有关维持生命治疗的意愿。尊重预设医疗指示，更体现了对患者自主权的尊重[22]89。
医生应该尊重当地关于告知的传统文化习俗。在许多国家，传统医疗文化并不鼓励完全的病情告知，而家人时常要求医师不要向患者告知病情。除了中国、日本、新加坡等亚洲国家外，世界许多国家及地区也皆是如此[23]。中国有以家庭为本的价值观，医疗决定是由家庭成员共同协商的，家庭在个人生命中扮演重要角色。既要维系家庭成员做决定的传统，又要防备成员放弃患者治疗决定，借此而谋取财产继承等利益。应该考虑防止由于家庭权力不平衡而引起的伤害，因此在考虑文化习俗时必须适当权衡患者的权利和利益[22]14。
3.4 加强医患共同决策
创新性治疗是新技术、新药品的使用，往往医疗费用昂贵，给患者家庭带来巨大负担。创新性治疗也不容易达到医疗效果，实现患者及其家属的期望，医生必须加强医患共同决策。医生要坚持“以患者为中心”的医疗原则，反对医疗技术至上主义，对其给予的诊疗行为负积极责任，把患者伦理关怀作为自身的道德责任，多和患者进行有效的沟通，帮助患者提高决策能力，给予患者信心。
参考文献
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原文标题：“创新性治疗面临的伦理困境及监管”原载于《医学与哲学》2021年第42卷第7期，第29页-33页。
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图文编辑：于磊
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